Estudio farmacocinético de deferiprona en pacientes pediátricos (DEEP-1)

La deferiprona (DFP) se investigó como terapia para niños de 1 mes a menos de 6 años de edad. El estudio fue un estudio farmacocinético multicéntrico, aleatorizado, simple ciego y de dosis única. Los pacientes fueron aleatorizados según un esquema de estratificación en el que se utilizaron tres niveles de dosis diferentes.

Objetivos: El objetivo principal de este estudio fue evaluar la farmacocinética de DFP en pacientes pediátricos de 1 mes a menos de 6 años.

Los objetivos secundarios de este estudio fueron:

1. Identificar los niveles de dosis que producen exposiciones a la deferiprona comparables a las de los adultos y definir el fundamento de la dosis en niños de 1 mes a menos de 6 años.
2. Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de la deferiprona después de la administración de una dosis única en niños de 1 mes a menos de 6 años.
3. Evaluar el efecto de las covariables demográficas en la disposición de DFP y estimar la distribución de eliminación en la población.

Puntos finales: Los puntos finales primarios del estudio fueron farmacocinéticos e incluyeron:

• parámetros PK primarios: CL/F, Vd/F, Ka
• parámetros farmacocinéticos secundarios: AUC, Cmax, Tmax, Css y Cmin.

Los criterios de valoración secundarios fueron la evaluación de la seguridad clínica y la tolerabilidad.

Métodos: Se inscribieron veintitrés pacientes y 18 de ellos (9 hombres y 9 mujeres) completaron el estudio. Los pacientes fueron administrados a tres niveles de dosis (6 pacientes/cada dosis):

Nivel de dosis 1: 8,3 mg/kg en dosis única (cada 8 h) para una dosis diaria total de 25 mg/kg Nivel de dosis 2: 16,7 mg/kg en dosis única (cada 8 h) para una dosis diaria total de 50 mg/kg Nivel de dosis 3: 33,3 mg/kg como dosis única (cada 8 h) para una dosis diaria total de 100 mg/kg

Las muestras de sangre para el análisis FC se tomaron en 6 intervalos de tiempo de muestreo, diferentes según el grupo de dosis: predosis; en el rango de 10 -20 min; en el rango 40-55min; en el rango 1.05-1.15 h; en el rango 1.25-5.30 h; en el rango de 6-8 h después de la administración de la primera dosis. La concentración de deferiprona se determinó mediante un método de HPLC validado. Se aplicó un enfoque de modelo farmacocinético poblacional y se analizó el curso temporal de las concentraciones de deferiprona con un modelo de efectos mixtos no lineales en NONMEM, versión 7.2.0. La construcción del modelo incluyó la evaluación de la influencia de covariables demográficas relevantes (es decir, peso corporal, edad, altura) en la disposición de deferiprona.

Usando el modelo farmacocinético desarrollado para la población pediátrica en este estudio junto con un modelo desarrollado previamente para 55 sujetos adultos, se realizaron simulaciones para evaluar la exposición al fármaco en niños menores de 6 años y en una población adulta talasémica estándar.

Se utilizaron estadísticas descriptivas para resumir los eventos adversos, los signos vitales y los datos de laboratorio clínico (hematología, bioquímica y virología)

Resultados: se encontró que un modelo de un compartimento con absorción de primer orden describía mejor la disposición de la deferiprona. La elección de tres niveles de dosis permite evaluar la linealidad de la farmacocinética en todo el rango de dosis. Los parámetros de disposición estimados a través del modelo pop-PK incluyeron CL/F , V/F. Además de las estimaciones de los parámetros del modelo final, los parámetros farmacocinéticos secundarios se derivaron en función de los perfiles de concentración vs. tiempo predichos individuales y se resumieron por nivel de dosis.

Se encontró que el peso corporal es un buen predictor de las diferencias interindividuales en la población bajo investigación.

Como se esperaba del perfil de seguridad conocido del fármaco, no se observaron eventos adversos graves durante el estudio DEEP-1 PK.

Según el análisis de simulación realizado, se logra una exposición similar en adultos y niños en términos de AUC y Css al recibir el régimen de dosificación actual de 75 y 100 mg/kg/día, mientras que se observó un aumento considerable en la Cmax en niños cuando en comparación con la población adulta. Sin embargo, la exposición es el parámetro relacionado con la respuesta clínica más que la Cmax. De hecho, las simulaciones sugirieron que un régimen de dosificación de 25 mg/kg t.i.d. (75 mg/kg/día) se recomienda para niños de 1 mes a < 6 años, con posibilidad de titulación hasta 33,3 mg/kg t.i.d. (100 mg/kg/día), si es necesario.