Farmakokinetisk studie av deferipron hos pediatriska patienter (DEEP-1)

Deferipron (DFP) undersöktes som terapi för barn från 1 månad till yngre än 6 år. Studien var en multicenter randomiserad, enkelblind och enkeldos PK-studie. Patienterna randomiserades enligt ett stratifieringsschema där tre olika dosnivåer användes.

Mål: Det primära syftet med denna studie var att utvärdera farmakokinetiken för DFP hos pediatriska patienter i åldern från 1 månad till mindre än 6 år.

De sekundära målen för denna studie var:

1. Att identifiera dosnivåer som ger deferipronexponeringar jämförbara med vuxna och definiera dosrationalen hos barn i åldern 1 månad till mindre än 6 år.
2. För att utvärdera säkerhet och tolerabilitet av deferipron efter administrering av engångsdoser hos barn i åldern 1 månad till mindre än 6 år.
3. För att utvärdera effekten av demografiska kovariater på DFP-disposition och uppskatta clearancefördelningen över befolkningen.

Endpoints: Studiens primära endpoints var farmakokinetiska och inkluderade:

• primära PK-parametrar: CL/F, Vd/F, Ka
• sekundära PK-parametrar: AUC, Cmax, Tmax, Css och Cmin.

Sekundära effektmått var bedömning av klinisk säkerhet och tolerabilitet.

Metoder: Tjugotre patienter inkluderades och 18 av dessa (9 män och 9 kvinnor) fullföljde studien. Patienterna administrerades i tre dosnivåer (6 patienter / varje dos):

Dosnivå 1: 8,3 mg/kg som engångsdos (var 8:e timme) för en total daglig dos på 25 mg/kg Dosnivå 2: 16,7 mg/kg som engångsdos (var 8:e timme) för en total daglig dos på 50 mg/kg Dosnivå 3: 33,3 mg/kg som engångsdos (var 8:e timme) för en total daglig dos på 100 mg/kg

Blodprover för PK-analys togs med 6 provtagningsintervaller, olika beroende på dosgruppen: fördos; inom intervallet 10-20 min; inom intervallet 40-55 min; i intervallet 1,05-1,15 h;i intervallet 1,25-5,30 h; inom intervallet 6-8 timmar efter den första dosen. Koncentrationen av deferipron bestämdes med en validerad HPLC-metod. En populations-PK-modelltillvägagångssätt användes och tidsförloppet för deferipronkoncentrationer analyserades med modellering av icke-linjära blandade effekter i NONMEM, version 7.2.0. Modellbyggandet inkluderade bedömningen av inverkan av relevanta demografiska kovariater (dvs: kroppsvikt, ålder, längd) på dispositionen av deferipron.

Med hjälp av den farmakokinetiska modellen som utvecklats för den pediatriska populationen i denna studie i kombination med en modell som tidigare utvecklats för 55 vuxna försökspersoner, genomfördes simuleringar för att utvärdera läkemedelsexponering hos barn under 6 år och i en standardpopulation för talassemi i vuxen ålder.

Beskrivande statistik användes för att sammanfatta biverkningar, vitala tecken och kliniska labbdata (hematologi, biokemi och virologi)

Resultat: En enkompartmentmodell med första ordningens absorption visade sig bäst beskriva dispositionen av deferipron. Valet av tre dosnivåer gör det möjligt att bedöma farmakokinetikens linearitet över dosintervallet. Dispositionsparametrarna uppskattade genom pop-PK-modellen inkluderade CL/F , V/F. Förutom de slutliga modellparameteruppskattningarna härleddes de sekundära farmakokinetiska parametrarna baserat på de individuella förutsagda koncentrations- kontra tidsprofilerna och sammanfattades per dosnivå.

Kroppsvikt visade sig vara en bra prediktor för interindividuella skillnader i den undersökta populationen.

Som förväntat av läkemedlets kända säkerhetsprofil observerades inga allvarliga biverkningar under DEEP-1 PK-studien.

Baserat på den genomförda simuleringsanalysen uppnås en liknande exponering hos vuxna och barn vad gäller AUC och Css när de får den nuvarande doseringsregimen både vid 75 och 100 mg/kg/dag, medan en avsevärd ökning av Cmax observerades hos barn när jämfört med den vuxna befolkningen. Exponering är dock parametern relaterad till kliniskt svar snarare än Cmax. I själva verket antydde simuleringar att en doseringsregim på 25 mg/kg t.i.d. (75 mg/kg/dag) rekommenderas för barn från 1 månad till < 6 år, med möjlighet till titrering upp till 33,3 mg/kg t.i.d. (100 mg/kg/dag), vid behov.