Pharmakokinetische Studie von Deferipron bei pädiatrischen Patienten (DEEP-1)

Deferipron (DFP) wurde als Therapie für Kinder im Alter von 1 Monat bis unter 6 Jahren untersucht. Die Studie war eine multizentrische, randomisierte, einfach verblindete PK-Einzeldosisstudie. Die Patienten wurden nach einem Stratifizierungsschema randomisiert, bei dem drei verschiedene Dosierungen verwendet wurden.

Ziele: Das primäre Ziel dieser Studie war die Beurteilung der Pharmakokinetik von DFP bei pädiatrischen Patienten im Alter von 1 Monat bis unter 6 Jahren.

Die sekundären Ziele dieser Studie waren:

1. Ermittlung von Dosisniveaus, die zu einer Deferipron-Exposition führen, die mit der von Erwachsenen vergleichbar ist, und Bestimmung der Dosisrationalität bei Kindern im Alter von 1 Monat bis unter 6 Jahren.
2. Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit von Deferipron nach Verabreichung einer Einzeldosis bei Kindern im Alter von 1 Monat bis unter 6 Jahren.
3. Bewertung der Wirkung von demografischen Kovariaten auf die DFP-Disposition und Abschätzung der Clearance-Verteilung über die Bevölkerung.

Endpunkte: Die primären Endpunkte der Studie waren die Pharmakokinetik und umfassten:

• primäre PK-Parameter: CL/F, Vd/F, Ka
• sekundäre PK-Parameter: AUC, Cmax, Tmax, Css und Cmin.

Sekundäre Endpunkte waren die Beurteilung der klinischen Sicherheit und Verträglichkeit.

Methoden: 23 Patienten wurden aufgenommen und 18 von ihnen (9 Männer und 9 Frauen) beendeten die Studie. Den Patienten wurden drei Dosisstufen verabreicht (6 Patienten/jede Dosis):

Dosisstufe 1: 8,3 mg/kg als Einzeldosis (alle 8 h) für eine Tagesgesamtdosis von 25 mg/kg Dosisstufe 2: 16,7 mg/kg als Einzeldosis (alle 8 h) für eine Tagesgesamtdosis von 50 mg/kg Dosisstufe 3: 33,3 mg/kg als Einzeldosis (alle 8 h) für eine Tagesgesamtdosis von 100 mg/kg

Blutproben für die PK-Analyse wurden in 6 Probenahmezeitintervallen entnommen, die je nach Dosisgruppe unterschiedlich waren: Prädosis; im Bereich 10–20 min; im Bereich 40–55 Minuten; im Bereich 1,05–1,15 h; im Bereich 1,25-5,30 h; im Bereich von 6-8 h nach der ersten Dosisverabreichung. Die Konzentration von Deferipron wurde durch eine validierte HPLC-Methode bestimmt. Es wurde ein Populations-PK-Modellansatz angewendet und der Zeitverlauf der Deferipron-Konzentrationen mit nichtlinearer Modellierung gemischter Effekte in NONMEM, Version 7.2.0, analysiert. Die Modellbildung umfasste die Bewertung des Einflusses relevanter demografischer Kovariaten (d. h. Körpergewicht, Alter, Größe) auf die Disposition von Deferipron.

Unter Verwendung des pharmakokinetischen Modells, das für die pädiatrische Population in dieser Studie entwickelt wurde, in Verbindung mit einem Modell, das zuvor für 55 erwachsene Probanden entwickelt wurde, wurden Simulationen durchgeführt, um die Arzneimittelexposition bei Kindern unter 6 Jahren und in einer Standard-Thalassämie-Erwachsenenpopulation zu bewerten.

Deskriptive Statistiken wurden verwendet, um unerwünschte Ereignisse, Vitalfunktionen und klinische Labordaten (Hämatologie, Biochemie und Virologie) zusammenzufassen.

Ergebnisse: Es wurde festgestellt, dass ein Ein-Kompartiment-Modell mit Absorption erster Ordnung die Disposition von Deferipron am besten beschreibt. Die Auswahl von drei Dosisstufen ermöglicht die Beurteilung der Linearität der Pharmakokinetik über den gesamten Dosisbereich. Die durch das Pop-PK-Modell geschätzten Dispositionsparameter umfassten CL/F, V/F. Zusätzlich zu den endgültigen Schätzungen der Modellparameter wurden die sekundären pharmakokinetischen Parameter basierend auf den individuell vorhergesagten Konzentrations-Zeit-Profilen abgeleitet und pro Dosisstufe zusammengefasst.

Das Körpergewicht erwies sich als guter Prädiktor für interindividuelle Unterschiede in der untersuchten Population.

Wie aufgrund des bekannten Sicherheitsprofils des Medikaments zu erwarten, wurden während der DEEP-1 PK-Studie keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse beobachtet.

Basierend auf der durchgeführten Simulationsanalyse wird bei Erwachsenen und Kindern eine ähnliche Exposition in Bezug auf AUC und Css erreicht, wenn sie das aktuelle Dosierungsschema sowohl bei 75 als auch bei 100 mg/kg/Tag erhalten, während bei Kindern ein beträchtlicher Anstieg von Cmax beobachtet wurde im Vergleich zur erwachsenen Bevölkerung. Die Exposition ist jedoch eher der Parameter, der sich auf das klinische Ansprechen als auf Cmax bezieht. Tatsächlich deuteten Simulationen darauf hin, dass ein Dosierungsschema von 25 mg/kg t.i.d. (75 mg/kg/Tag) wird für Kinder im Alter von 1 Monat bis < 6 Jahren empfohlen, mit der Möglichkeit einer Titration auf bis zu 33,3 mg/kg 3-mal täglich. (100 mg/kg/Tag), falls erforderlich.