Фармакокинетическое исследование деферипрона у детей (DEEP-1)

Деферипрон (ДФП) исследовался в качестве терапии для детей в возрасте от 1 месяца до 6 лет. Исследование представляло собой многоцентровое рандомизированное однократное слепое исследование фармакокинетики с однократной дозой. Пациенты были рандомизированы в соответствии со схемой стратификации, в которой использовались три различных уровня доз.

Цели: Основная цель данного исследования заключалась в оценке фармакокинетики ДФП у детей в возрасте от 1 месяца до 6 лет.

Второстепенными целями этого исследования были:

1. Определить уровни доз, обеспечивающие воздействие деферипрона, сравнимое с таковым у взрослых, и определить обоснование дозы у детей в возрасте от 1 месяца до менее 6 лет.
2. Оценить безопасность и переносимость деферипрона после однократного введения у детей в возрасте от 1 месяца до 6 лет.
3. Оценить влияние демографических ковариат на размещение DFP и оценить распределение клиренса среди населения.

Конечные точки: первичными конечными точками исследования были фармакокинетические и включали:

• первичные ПК-параметры: CL/F, Vd/F, Ka
• вторичные фармакокинетические параметры: AUC, Cmax, Tmax, Css и Cmin.

Вторичными конечными точками были оценка клинической безопасности и переносимости.

Методы. Было включено 23 пациента, 18 из них (9 мужчин и 9 женщин) завершили исследование. Пациентам вводили три уровня доз (6 пациентов/каждая доза):

Уровень дозы 1: 8,3 мг/кг в виде разовой дозы (каждые 8 ​​часов) до общей суточной дозы 25 мг/кг Уровень дозы 2: 16,7 мг/кг в виде разовой дозы (каждые 8 ​​часов) до общей суточной дозы 50 мг/кг Уровень дозы 3: 33,3 мг/кг в виде разовой дозы (каждые 8 ​​часов) до общей суточной дозы 100 мг/кг.

Образцы крови для фармакокинетического анализа брали через 6 временных интервалов отбора проб, различающихся в зависимости от дозовой группы: до введения дозы; в пределах 10 -20 мин; в диапазоне 40-55мин; в пределах 1,05-1,15 ч; в пределах 1,25-5,30 ч; в пределах 6-8 ч после введения первой дозы. Концентрацию деферипрона определяли валидированным методом ВЭЖХ. Была применена модель популяционной фармакокинетики, и динамика концентраций деферипрона была проанализирована с помощью нелинейного моделирования смешанных эффектов в NONMEM, версия 7.2.0. Построение модели включало оценку влияния соответствующих демографических переменных (т. е. массы тела, возраста, роста) на распределение деферипрона.

С использованием фармакокинетической модели, разработанной для педиатрической популяции в этом исследовании, в сочетании с моделью, ранее разработанной для 55 взрослых субъектов, было проведено моделирование для оценки воздействия лекарственного средства на детей в возрасте до 6 лет и на стандартную взрослую популяцию с талассемией.

Описательная статистика использовалась для обобщения нежелательных явлений, основных показателей жизнедеятельности и клинических лабораторных данных (гематология, биохимия и вирусология).

Результаты. Было обнаружено, что однокамерная модель с абсорбцией первого порядка лучше всего описывает распределение деферипрона. Выбор трех уровней доз позволяет оценить линейность фармакокинетики во всем диапазоне доз. Параметры диспозиции, оцененные с помощью модели pop-PK, включали CL/F , V/F. В дополнение к окончательным оценкам параметров модели, вторичные фармакокинетические параметры были получены на основе индивидуальных прогнозируемых профилей концентрации в зависимости от времени и суммированы для каждого уровня дозы.

Было обнаружено, что масса тела является хорошим предиктором межиндивидуальных различий в исследуемой популяции.

Как и ожидалось, исходя из известного профиля безопасности препарата, серьезных нежелательных явлений в ходе фармакокинетического исследования DEEP-1 не наблюдалось.

На основании проведенного имитационного анализа у взрослых и детей достигается сходная экспозиция по показателям AUC и Css при приеме в текущем режиме дозирования как 75, так и 100 мг/кг/сут, при этом у детей наблюдалось значительное увеличение Cmax при по сравнению со взрослым населением. Однако экспозиция является параметром, связанным с клиническим ответом, а не Cmax. Действительно, моделирование показало, что режим дозирования 25 мг/кг t.i.d. (75 мг/кг/сут) рекомендуется детям в возрасте от 1 месяца до < 6 лет с возможностью титрования до 33,3 мг/кг 3 раза в сутки. (100 мг/кг/сутки), при необходимости.