Farmakokinetisk studie av deferipron hos pediatriske pasienter (DEEP-1)

Deferipron (DFP) ble undersøkt som terapi for barn fra 1 måned til under 6 år. Studien var en multisenter randomisert, enkeltblind og enkeltdose PK-studie. Pasientene ble randomisert etter et stratifiseringsskjema der tre ulike dosenivåer ble brukt.

Mål: Hovedmålet med denne studien var å vurdere farmakokinetikken til DFP hos pediatriske pasienter i alderen fra 1 måned til under 6 år.

De sekundære målene for denne studien var:

1. For å identifisere dosenivåer som gir deferiproneksponering som kan sammenlignes med voksne og definere doserasjonale hos barn i alderen fra 1 måned til under 6 år.
2. For å evaluere sikkerhet og tolerabilitet av deferipron etter enkeltdoseadministrasjon hos barn i alderen 1 måned til under 6 år.
3. For å evaluere effekten av demografiske kovariater på DFP-disponering og estimere klaringsfordelingen over populasjonen.

Endepunkter: De primære endepunktene i studien var farmakokinetiske og inkluderte:

• primære PK-parametre: CL/F, Vd/F, Ka
• sekundære PK-parametre: AUC, Cmax, Tmax, Css og Cmin.

Sekundære endepunkter var vurdering av klinisk sikkerhet og tolerabilitet.

Metoder: 23 pasienter ble registrert og 18 av disse (9 menn og 9 kvinner) fullførte studien. Pasientene ble administrert på tre dosenivåer (6 pasienter / hver dose):

Dosenivå 1: 8,3 mg/kg som enkeltdose (hver 8. time) for en total daglig dose på 25 mg/kg Dosenivå 2: 16,7 mg/kg som enkeltdose (hver 8. time) for en total daglig dose på 50 mg/kg Dosenivå 3: 33,3 mg/kg som enkeltdose (hver 8. time) for en total daglig dose på 100 mg/kg

Blodprøver for PK-analyse ble tatt med 6 prøvetakingstidsintervaller, forskjellig avhengig av dosegruppen: predose; i området 10-20 min; i området 40-55 min; i området 1,05-1,15 h;i området 1,25-5,30 t; i området 6-8 timer etter den første doseadministrasjonen. Konsentrasjonen av deferipron ble bestemt ved en validert HPLC-metode. En populasjons-PK-modelltilnærming ble brukt og tidsforløpet for deferipronkonsentrasjoner ble analysert med ikke-lineær blandede effekter-modellering i NONMEM, versjon 7.2.0. Modellbygging inkluderte vurdering av påvirkningen av relevante demografiske kovariater (dvs.: kroppsvekt, alder, høyde) på disposisjonen av deferipron.

Ved å bruke den farmakokinetiske modellen utviklet for den pediatriske populasjonen i denne studien sammen med en modell som tidligere er utviklet for 55 voksne forsøkspersoner, ble simuleringer utført for å evaluere legemiddeleksponering hos barn under 6 år og på tvers av en standard thalassemisk voksenpopulasjon.

Beskrivende statistikk ble brukt til å oppsummere uønskede hendelser, vitale tegn og kliniske laboratoriedata (hematologi, biokjemi og virologi)

Resultater: En ett-kompartment modell med første-ordens absorpsjon ble funnet å best beskrive disposisjonen av deferipron. Valget av tre dosenivåer gjør det mulig å vurdere lineariteten til farmakokinetikken over hele doseområdet. Disposisjonsparametrene estimert gjennom pop-PK-modellen inkluderte CL/F , V/F. I tillegg til de endelige modellparameterestimatene, ble de sekundære farmakokinetiske parameterne utledet basert på de individuelle forutsagte konsentrasjons- vs. tidsprofilene og ble oppsummert per dosenivå.

Kroppsvekt ble funnet å være en god prediktor for interindividuelle forskjeller i populasjonen som ble undersøkt.

Som forventet fra den kjente sikkerhetsprofilen til legemidlet, ble det ikke observert alvorlige bivirkninger under DEEP-1 PK-studien.

Basert på simuleringsanalysen oppnås en lignende eksponering hos voksne og barn når det gjelder AUC og Css når de får dagens doseringsregime både ved 75 og 100 mg/kg/dag, mens en betydelig økning i Cmax ble observert hos barn når sammenlignet med den voksne befolkningen. Imidlertid er eksponering parameteren relatert til klinisk respons i stedet for Cmax. Faktisk antydet simuleringer at et doseringsregime på 25 mg/kg t.i.d. (75 mg/kg/dag) anbefales for barn i alderen fra 1 måned til < 6 år, med mulighet for titrering opp til 33,3 mg/kg t.i.d. (100 mg/kg/dag), om nødvendig.