Farmakokinetická studie deferipronu u dětských pacientů (DEEP-1)

Deferipron (DFP) byl zkoumán jako terapie pro děti ve věku od 1 měsíce do méně než 6 let. Studie byla multicentrická randomizovaná, jednoslepá farmakokinetická studie s jednou dávkou. Pacienti byli randomizováni podle stratifikačního schématu, ve kterém byly použity tři různé úrovně dávek.

Cíle: Primárním cílem této studie bylo zhodnotit farmakokinetiku DFP u pediatrických pacientů ve věku od 1 měsíce do méně než 6 let.

Vedlejšími cíli této studie byly:

1. Identifikovat úrovně dávek poskytující expozice deferipronu srovnatelné s dospělými a definovat zdůvodnění dávkování u dětí ve věku od 1 měsíce do méně než 6 let.
2. Vyhodnotit bezpečnost a snášenlivost deferipronu po podání jedné dávky dětem ve věku od 1 měsíce do méně než 6 let.
3. Vyhodnotit vliv demografických proměnných na dispozici DFP a odhadnout distribuci clearance v populaci.

Cílové body: Primární cílové parametry studie byly farmakokinetické a zahrnovaly:

• primární PK parametry: CL/F, Vd/F, Ka
• sekundární PK parametry: AUC, Cmax, Tmax, Css a Cmin.

Sekundárními cílovými parametry bylo hodnocení klinické bezpečnosti a snášenlivosti.

Metodika: Bylo zařazeno 23 pacientů a 18 z nich (9 mužů a 9 žen) studii dokončilo. Pacientům byly podávány tři úrovně dávek (6 pacientů / každá dávka):

Úroveň dávky 1: 8,3 mg/kg v jedné dávce (každých 8 h) pro celkovou denní dávku 25 mg/kg Úroveň dávky 2: 16,7 mg/kg jako jednorázová dávka (každých 8 h) pro celkovou denní dávku 50 mg/kg Úroveň dávky 3: 33,3 mg/kg jako jedna dávka (každých 8 h) pro celkovou denní dávku 100 mg/kg

Vzorky krve pro PK analýzu byly odebírány v 6 časových intervalech odběru, různých v závislosti na dávkové skupině: před dávkou; v rozmezí 10 -20 min; v rozmezí 40-55min; v rozmezí 1,05-1,15 h;v rozmezí 1,25-5,30 h; v rozmezí 6-8 hodin po podání první dávky. Koncentrace deferipronu byla stanovena validovanou metodou HPLC. Byl aplikován přístup populačního PK modelu a časový průběh koncentrací deferipronu byl analyzován pomocí nelineárního modelování smíšených účinků v NONMEM, verze 7.2.0. Sestavení modelu zahrnovalo posouzení vlivu relevantních demografických kovariát (tj. tělesné hmotnosti, věku, výšky) na dispozice deferipronu.

S použitím farmakokinetického modelu vyvinutého pro dětskou populaci v této studii ve spojení s modelem dříve vyvinutým pro 55 dospělých subjektů byly provedeny simulace k vyhodnocení expozice léku u dětí mladších 6 let a napříč standardní thalasemickou dospělou populací.

Pro shrnutí nežádoucích účinků, vitálních funkcí a klinických laboratorních údajů (hematologie, biochemie a virologie) byly použity deskriptivní statistiky.

Výsledky: Jednokompartmentový model s absorpcí prvního řádu nejlépe popisuje rozložení deferipronu. Volba tří úrovní dávek umožňuje posoudit linearitu farmakokinetiky v celém dávkovém rozmezí. Dispoziční parametry odhadnuté pomocí pop-PK modelu zahrnovaly CL/F, V/F. Kromě konečných odhadů parametrů modelu byly odvozeny sekundární farmakokinetické parametry na základě individuálních předpokládaných profilů koncentrace vs. času a byly sumarizovány podle úrovně dávky.

Bylo zjištěno, že tělesná hmotnost je dobrým prediktorem interindividuálních rozdílů ve zkoumané populaci.

Jak se očekávalo ze známého bezpečnostního profilu léku, nebyly během studie DEEP-1 PK pozorovány žádné závažné nežádoucí příhody.

Na základě provedené simulační analýzy bylo dosaženo podobné expozice u dospělých a dětí, pokud jde o AUC a Css při současném dávkovacím režimu 75 a 100 mg/kg/den, zatímco u dětí bylo pozorováno značné zvýšení Cmax. ve srovnání s dospělou populací. Nicméně expozice je parametr související spíše s klinickou odpovědí než s Cmax. Simulace skutečně naznačovaly, že dávkovací režim 25 mg/kg t.i.d. (75 mg/kg/den) se doporučuje pro děti ve věku od 1 měsíce do < 6 let s možností titrace až na 33,3 mg/kg t.i.d. (100 mg/kg/den), pokud je to nutné.