소아 환자에서 데페리프론의 약동학 연구 (DEEP-1)
수혈 의존성 혈색소병증의 영향을 받는 생후 1개월에서 6세 미만의 환자에서 데페리프론의 약동학을 평가하기 위한 다기관, 경구 단일 용량 실험 및 모델링 연구.
연구 개요
상세 설명
데페리프론(DFP)은 생후 1개월부터 6세 미만의 어린이를 위한 치료법으로 조사되었습니다. 이 연구는 다기관 무작위, 단일 맹검 및 단일 용량 PK 연구였습니다. 환자들은 세 가지 다른 용량 수준이 사용되는 층화 체계에 따라 무작위 배정되었습니다.
목적: 이 연구의 주요 목적은 1개월에서 6세 미만의 소아 환자에서 DFP의 약동학을 평가하는 것이었습니다.
이 연구의 2차 목표는 다음과 같습니다.
- 성인과 비슷한 데페리프론 노출을 생성하는 용량 수준을 확인하고 1개월에서 6세 미만의 어린이에 대한 용량 근거를 정의합니다.
- 1개월에서 6세 미만의 소아에게 단회 투여 후 데페리프론의 안전성과 내약성을 평가합니다.
- DFP 처리에 대한 인구통계학적 공변량의 영향을 평가하고 모집단 전체의 클리어런스 분포를 추정합니다.
종점: 연구의 1차 종점은 약동학이었고 다음을 포함했습니다.
- 기본 PK 매개변수: CL/F, Vd/F, Ka
- 이차 PK 매개변수: AUC, Cmax, Tmax, Css 및 Cmin.
2차 종점은 임상적 안전성과 내약성 평가였다.
방법: 23명의 환자가 등록되었고 그 중 18명(남자 9명, 여자 9명)이 연구를 완료하였다. 환자에게 3가지 용량 수준(환자 6명/각 용량)을 투여했습니다.
용량 수준 1: 1일 총 용량 25mg/kg에 대해 단일 용량으로 8.3mg/kg(8시간마다) 용량 수준 2: 1일 총 용량 50에 대해 단일 용량으로(8시간마다) 16.7mg/kg mg/kg 용량 수준 3: 총 일일 용량 100mg/kg에 대해 단일 용량(8시간마다)으로 33.3mg/kg
PK 분석을 위한 혈액 샘플을 투여량 그룹에 따라 다른 6개의 샘플링 시간 간격으로 채취했습니다: 투여 전; 10-20분 범위; 40-55분 범위; 1.05-1.15 범위 h;1.25-5.30 범위 h; 첫 용량 투여 후 6-8h 범위. 데페리프론의 농도는 검증된 HPLC 방법으로 결정되었습니다. 모집단 PK 모델 접근법을 적용하고 데페리프론 농도의 시간 경과를 NONMEM 버전 7.2.0의 비선형 혼합 효과 모델링으로 분석했습니다. 모델 구축에는 관련 인구학적 공변량(즉, 체중, 연령, 키)이 데페리프론의 처리에 미치는 영향에 대한 평가가 포함되었습니다.
55명의 성인 피험자를 위해 이전에 개발된 모델과 함께 이 연구에서 소아 인구를 위해 개발된 약동학 모델을 사용하여 시뮬레이션을 수행하여 6세 미만 어린이 및 표준 지중해성 빈혈 성인 인구에 대한 약물 노출을 평가했습니다.
부작용, 활력 징후 및 임상 실험 데이터(혈액학, 생화학 및 바이러스학)를 요약하기 위해 기술 통계가 사용되었습니다.
결과: 데페리프론의 배치를 가장 잘 설명하는 1차 흡수를 갖는 단일 구획 모델이 발견되었습니다. 세 가지 용량 수준을 선택하면 용량 범위에 걸쳐 약동학의 선형성을 평가할 수 있습니다. pop-PK 모델을 통해 추정된 처분 매개변수는 CL/F, V/F를 포함하였다. 최종 모델 매개변수 추정치에 더하여, 2차 약동학 매개변수는 개별 예측 농도 대 시간 프로필을 기반으로 도출되었고 용량 수준별로 요약되었습니다.
체중은 조사 중인 모집단의 개체 간 차이를 잘 예측할 수 있는 것으로 밝혀졌습니다.
약물의 알려진 안전성 프로파일에서 예상한 바와 같이 DEEP-1 PK 연구 동안 심각한 부작용이 관찰되지 않았습니다.
수행된 시뮬레이션 분석에 기초하여, 75 및 100mg/kg/일 모두에서 현재 투여 요법을 받았을 때 AUC 및 Css 측면에서 성인과 어린이에서 유사한 노출이 달성된 반면, Cmax의 상당한 증가는 어린이에서 관찰되었습니다. 성인 인구에 비해. 그러나 노출은 Cmax보다 임상 반응과 관련된 매개변수입니다. 실제로, 시뮬레이션은 25 mg/kg t.i.d. (75mg/kg/일)은 1개월에서 6세 미만의 어린이에게 권장되며 최대 33.3mg/kg t.i.d.까지 적정할 수 있습니다. (100 mg/kg/일), 필요한 경우.
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 2 단계
연락처 및 위치
연구 장소
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Cairo, 이집트
- Cairo Univesity Paediatric Hospital
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Bari, 이탈리아, 70124
- Azienda Ospedaliero-Universitaria Consorziale
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Napoli, 이탈리아, 80131
- Azienda Ospedaliera Antonio Cardarelli
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Padova, 이탈리아, 35127
- Azienda Ospedaliera Di Padova
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Palermo, 이탈리아, 90146
- Azienda Ospedaliera Ospedali Riuniti Villa Sofia - Cervello
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Sassari, 이탈리아, 07100
- Clinica Pediatrica Universita' - Asl 1
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Nicosia, 키프로스
- Department of Medical and Public health Services of the Ministry of Health
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
설명
포함 기준:
- 만성 수혈 프로그램에 있고 최소 150ml/kg/년의 농축 적혈구(약 12회 수혈에 해당)를 받았고 현재 DFO, DFX, DFP로 치료 중인 환자; 1개월 이상 6세 미만; 또는
- 150ml/kg 이상의 충전 적혈구(약 12회 수혈에 해당)를 받았고 페리틴 수치가 > 800ng/mL이고 1개월에서 6세 미만인 모든 킬레이션 치료에 대한 경험이 없는 환자; 또는
- 수혈 기준(약 12회 수혈에 해당하는 150ml/kg/년)을 충족하고 DFO에 대한 불내성 또는 금기 사항이 있는 환자
그리고 다음 기준이 모두 적용되는 경우:
- 만성 수혈 요법이 필요한 유전성 혈색소병증(지중해빈혈 및 낫적혈구병을 포함하되 이에 국한되지 않음)의 영향을 받는 환자
- 국가 법률에 따라 환자를 대신하여 법적 보호자로부터 얻은 서면 동의서. 환자의 능력에 따라 환자의 정보에 입각한 동의가 수집됩니다.
제외 기준:
- 시험 치료에 대해 알려진 불내성 또는 금기 사항이 있는 환자
- Hb 수치가 8g/dl 미만인 환자(값이 정상으로 돌아올 때까지 입력이 지연될 수 있음)
- 혈소판 수가 <100.000/mm3 또는 절대 호중구 수가 <1.500/mm3인 환자(값이 정상으로 돌아올 때까지 입력이 지연될 수 있음)
- 간 기능 이상 징후가 있는 환자(등록 전 6개월 동안 ALT 수치가 정상 상한치의 5배 초과; 수치가 정상으로 돌아올 때까지 입력이 지연될 수 있음)
- 수혈성 혈철증 이외의 원인으로 인한 철 과부하
- 최근 MRI 데이터를 사용할 수 있는 경우 심부전 또는 심한 부정맥의 발생으로 정의되거나 심장 T2*가 10ms 미만으로 표시된 철분 과부하에 이차적인 심각한 심장 기능 장애,
- 스크리닝 시 정상 상한을 초과하는 혈청 크레아티닌 수치를 가진 환자; 값이 정상으로 돌아올 때까지 입력이 지연될 수 있습니다.
- 만성 B형 간염의 혈청학적 증거(HBsAb 부재 시 HBe Ag, HBsAg, HBcAb-IgM 존재).
- 프로토콜의 요구 사항을 준수하는 데 방해가 될 수 있는 중요한 의학적 또는 정신 장애의 병력.
- 환자는 이 연구 이전 30일 이내에 또 다른 연구용 약물을 받았습니다.
- 연구 약물의 흡수, 대사 및/또는 배설을 변경할 수 있는 정상적인 위장 및 간 기능을 현저하게 방해할 수 있는 기존 상태 또는 기타 외과적 또는 의학적 상태가 있는 환자.
- HIV 혈청양성 병력이 있는 환자.
- 투여 전 10일 이내(치료일) 발열 및 기타 감염 징후/증상
- 다른 철 킬레이트제 또는 알루미늄 기반 제산제와 같은 3가 양이온 의존성 약물의 병용.
- 휴약 시작부터 약물 투여까지 관련 치료를 중단할 수 없는 만성 질환자.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 할당: 무작위
- 중재 모델: 평행한
- 마스킹: 하나의
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 데페리프론, 용량 수준 1
8시간마다 8.3mg/kg의 단일 용량 수준으로 총 1일 용량 25mg/kg/일에 해당합니다.
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80mg/mL의 용액을 경구 투여합니다.
다른 이름들:
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실험적: 데페리프론, 용량 수준 2
50 mg/kg/day의 총 일일 용량에 대해 8시간마다 16.7 mg/kg의 단일 용량 수준.
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80mg/mL의 용액을 경구 투여합니다.
다른 이름들:
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실험적: 데페리프론, 용량 수준 3
100mg/kg/day의 총 일일 용량에 대해 8시간마다 33.3mg/kg의 단일 용량 수준.
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80mg/mL의 용액을 경구 투여합니다.
다른 이름들:
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
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CL/F
기간: 단일 용량 치료 1일차(6 샘플링 시간 범위: 투여 전부터 최초 투여 후 8시간까지)
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경구 투여 후 혈장 청소율.
매개변수는 인구 약동학 모델을 통해 추정되었으며, 그 동안 1개월에서 6세 미만의 환자에서 DFP의 단일 경구 투여(3회 용량 수준) 후 농도 데이터를 얻었습니다.
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단일 용량 치료 1일차(6 샘플링 시간 범위: 투여 전부터 최초 투여 후 8시간까지)
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AUC(0-8시간)
기간: 단일 용량 치료 1일차(6 샘플링 시간 범위: 투여 전부터 최초 투여 후 8시간까지)
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투여 후 0시간에서 8시간까지의 농도 대 시간 곡선 아래 면적.
pop-PK 모델을 통해 개별 예측 농도 대 시간 프로파일을 기반으로 파생된 이차 약동학 매개변수.
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단일 용량 치료 1일차(6 샘플링 시간 범위: 투여 전부터 최초 투여 후 8시간까지)
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V/F
기간: 단일 용량 치료 1일차(6 샘플링 시간 범위: 투여 전부터 최초 투여 후 8시간까지)
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경구 투여 후 분포 용적.
이 매개변수는 인구 약동학 모델을 통해 추정되었으며, 이 동안 1개월에서 6세 미만의 환자에서 DFP의 단일 경구 투여(3가지 용량 수준) 후 농도 데이터를 얻었습니다.
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단일 용량 치료 1일차(6 샘플링 시간 범위: 투여 전부터 최초 투여 후 8시간까지)
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티맥스
기간: 단일 용량 치료 1일차(6 샘플링 시간 범위: 투여 전부터 최초 투여 후 8시간까지)
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최대 농도(Cmax)에 도달하는 시간.
Cmax, Min, Tmax, Css 및 AUC(0-8h)와 같은 이차 약동학 매개변수는 개별 예측 농도 대 시간 프로필을 기반으로 파생되었습니다.
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단일 용량 치료 1일차(6 샘플링 시간 범위: 투여 전부터 최초 투여 후 8시간까지)
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카
기간: 단일 용량 치료 1일차(6 샘플링 시간 범위: 투여 전부터 최초 투여 후 8시간까지)
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흡수율 상수.
매개변수는 인구 약동학 모델을 통해 추정되었으며, 그 동안 1개월에서 6세 미만의 환자에서 DFP의 단일 경구 투여(3회 용량 수준) 후 농도 데이터를 얻었습니다.
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단일 용량 치료 1일차(6 샘플링 시간 범위: 투여 전부터 최초 투여 후 8시간까지)
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시맥스
기간: 단일 용량 치료 1일차(6 샘플링 시간 범위: 투여 전부터 최초 투여 후 8시간까지)
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혈장에서 최대 농도에 도달했습니다.
pop-PK 모델을 통해 개별 예측 농도 대 시간 프로파일을 기반으로 파생된 이차 약동학 매개변수.
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단일 용량 치료 1일차(6 샘플링 시간 범위: 투여 전부터 최초 투여 후 8시간까지)
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|
CSS
기간: 단일 용량 치료 1일차(6 샘플링 시간 범위: 투여 전부터 최초 투여 후 8시간까지)
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혈장 농도는 정상 상태에 도달했습니다.
pop-PK 모델을 통해 개별 예측 농도 대 시간 프로파일을 기반으로 파생된 이차 약동학 매개변수.
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단일 용량 치료 1일차(6 샘플링 시간 범위: 투여 전부터 최초 투여 후 8시간까지)
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Cmin
기간: 단일 용량 치료 1일차(6 샘플링 시간 범위: 투여 전부터 최초 투여 후 8시간까지)
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최소 혈장 농도.
pop-PK 모델을 통해 개별 예측 농도 대 시간 프로파일을 기반으로 파생된 이차 약동학 매개변수.
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단일 용량 치료 1일차(6 샘플링 시간 범위: 투여 전부터 최초 투여 후 8시간까지)
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
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부작용
기간: 약물 투여로부터 치료 후 8일까지
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약물 투여 후 시작된 모든 의학적 사건
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약물 투여로부터 치료 후 8일까지
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 연구 의자: Oscar Della Pasqua, Universiteit Leiden, The Netherlands
- 수석 연구원: Giovanni Carlo Del Vecchio, Azienda Ospedaliero-Universitaria Consorziale Policlinico di Bari, Italy
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작
기본 완료 (실제)
연구 완료 (실제)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (추정)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (추정)
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