Badanie farmakokinetyczne deferypronu u pacjentów pediatrycznych (DEEP-1)

Deferiprone (DFP) badano jako terapię dla dzieci w wieku od 1 miesiąca do mniej niż 6 lat. Badanie było wieloośrodkowym, randomizowanym, pojedynczo zaślepionym badaniem farmakokinetycznym z pojedynczą dawką. Pacjentów przydzielono losowo zgodnie ze schematem stratyfikacji, w którym stosowano trzy różne poziomy dawek.

Cele: Głównym celem tego badania była ocena farmakokinetyki DFP u dzieci i młodzieży w wieku od 1 miesiąca do poniżej 6 lat.

Celami drugorzędnymi tego badania były:

1. Określenie poziomów dawek powodujących ekspozycję na deferypron porównywalną z ekspozycją dorosłych i określenie racjonalnego dawkowania u dzieci w wieku od 1 miesiąca do mniej niż 6 lat.
2. Ocena bezpieczeństwa i tolerancji deferypronu po podaniu pojedynczej dawki dzieciom w wieku od 1 miesiąca do poniżej 6 lat.
3. Aby ocenić wpływ współzmiennych demograficznych na dyspozycję DFP i oszacować rozkład klirensów w całej populacji.

Punkty końcowe: Pierwszorzędowe punkty końcowe badania były farmakokinetyczne i obejmowały:

• podstawowe parametry PK: CL/F, Vd/F, Ka
• drugorzędowe parametry PK: AUC, Cmax, Tmax, Css i Cmin.

Drugorzędowymi punktami końcowymi była ocena bezpieczeństwa klinicznego i tolerancji.

Metody: Do badania włączono 23 pacjentów, z których 18 (9 mężczyzn i 9 kobiet) ukończyło badanie. Pacjentom podawano trzy poziomy dawek (6 pacjentów/każdą dawkę):

Poziom dawki 1: 8,3 mg/kg w pojedynczej dawce (co 8 h) dla całkowitej dawki dobowej 25 mg/kg Poziom dawki 2: 16,7 mg/kg jako pojedynczej dawki (co 8 h) dla całkowitej dawki dobowej 50 mg/kg mc. mg/kg Poziom dawki 3: 33,3 mg/kg w dawce pojedynczej (co 8 h) dla całkowitej dawki dobowej 100 mg/kg

Próbki krwi do analizy PK pobierano w 6 odstępach czasowych pobierania próbek, różnych w zależności od grupy dawkowania: przed podaniem; w zakresie 10 -20 min; w przedziale 40-55min; w przedziale 1,05-1,15 h;w zakresie 1,25-5,30 h; w zakresie 6-8h po podaniu pierwszej dawki. Stężenie deferypronu określono zwalidowaną metodą HPLC. Zastosowano model populacyjny PK i przeanalizowano przebieg czasowy stężeń deferypronu za pomocą nieliniowego modelowania efektów mieszanych w NONMEM, wersja 7.2.0. Budowa modelu obejmowała ocenę wpływu odpowiednich współzmiennych demograficznych (tj. masy ciała, wieku, wzrostu) na rozmieszczenie deferypronu.

Korzystając z modelu farmakokinetycznego opracowanego dla populacji pediatrycznej w tym badaniu w połączeniu z modelem opracowanym wcześniej dla 55 dorosłych pacjentów, przeprowadzono symulacje w celu oceny narażenia na lek u dzieci w wieku poniżej 6 lat oraz w standardowej populacji dorosłych z talasemią.

Statystyki opisowe wykorzystano do podsumowania zdarzeń niepożądanych, parametrów życiowych i danych z laboratoriów klinicznych (hematologia, biochemia i wirusologia)

Wyniki: Stwierdzono, że model jednoprzedziałowy z absorpcją pierwszego rzędu najlepiej opisuje dyspozycję deferypronu. Wybór trzech poziomów dawek umożliwia ocenę liniowości farmakokinetyki w całym zakresie dawek. Parametry dyspozycji oszacowane za pomocą modelu pop-PK obejmowały CL/F, V/F. Oprócz końcowych oszacowań parametrów modelu, drugorzędowe parametry farmakokinetyczne uzyskano na podstawie indywidualnych przewidywanych profili stężenia w funkcji czasu i podsumowano według poziomu dawki.

Stwierdzono, że masa ciała jest dobrym predyktorem różnic międzyosobniczych w badanej populacji.

Zgodnie z oczekiwaniami ze znanego profilu bezpieczeństwa leku, podczas badania DEEP-1 PK nie zaobserwowano żadnych poważnych zdarzeń niepożądanych.

Na podstawie przeprowadzonej analizy symulacyjnej stwierdzono, że u dorosłych i dzieci uzyskano podobną ekspozycję pod względem AUC i Css podczas przyjmowania obecnego schematu dawkowania zarówno w dawce 75, jak i 100 mg/kg mc./dobę, podczas gdy u dzieci obserwowano znaczny wzrost Cmax, gdy w porównaniu z populacją dorosłych. Jednak ekspozycja jest parametrem związanym raczej z odpowiedzią kliniczną niż z Cmax. Rzeczywiście, symulacje sugerowały, że schemat dawkowania 25 mg/kg trzy razy dziennie (75 mg/kg/dobę) zaleca się dla dzieci w wieku od 1 miesiąca do < 6 lat, z możliwością zwiększenia dawki do 33,3 mg/kg 3 razy dziennie. (100 mg/kg mc./dobę), jeśli to konieczne.