儿科患者去铁酮的药代动力学研究 (DEEP-1)
多中心、口服单剂量实验和建模研究，以评估去铁酮在 1 个月至 6 岁以下受输血依赖性血红蛋白病影响的患者中的药代动力学。
研究概览
详细说明
对去铁酮 (DFP) 作为 1 个月至 6 岁以下儿童的治疗进行了研究。 该研究是一项多中心随机、单盲和单剂量 PK 研究。 根据使用三种不同剂量水平的分层方案将患者随机化。
目的：本研究的主要目的是评估 DFP 在 1 个月至 6 岁以下儿童患者中的药代动力学。
这项研究的次要目标是：
- 确定产生与成人相当的去铁酮暴露的剂量水平，并确定 1 个月至 6 岁以下儿童的剂量基本原理。
- 评估 1 个月至 6 岁以下儿童单剂量给药后去铁酮的安全性和耐受性。
- 评估人口统计学协变量对 DFP 处置的影响，并估计整个人群的清除率分布。
终点：研究的主要终点是药代动力学，包括：
- 主要 PK 参数：CL/F、Vd/F、Ka
- 次要 PK 参数：AUC、Cmax、Tmax、Css 和 Cmin。
次要终点是评估临床安全性和耐受性。
方法：共招募了 23 名患者，其中 18 名（9 名男性和 9 名女性）完成了研究。 患者以三个剂量水平给药（6 名患者/每个剂量）：
剂量水平 1：8.3 mg/kg 作为单次剂量（每 8 小时一次），每日总剂量为 25mg/kg 剂量水平 2：16.7 mg/kg 作为单次剂量（每 8 小时一次），每日总剂量为 50 mg/kg 剂量水平 3：单剂量 33.3 mg/kg（每 8 小时一次），每日总剂量为 100 mg/kg
以 6 个采样时间间隔采集用于 PK 分析的血样，根据剂量组的不同而不同：给药前；在 10 -20 分钟范围内；在40-55分钟范围内；在 1.05-1.15 范围内 h;在1.25-5.30范围内 h；在第一次给药后6-8h的范围内。 去铁酮的浓度通过有效的 HPLC 方法测定。 应用群体 PK 模型方法并使用 NONMEM 版本 7.2.0 中的非线性混合效应建模分析去铁酮浓度的时间进程。 模型构建包括评估相关人口统计学协变量（即：体重、年龄、身高）对去铁酮处置的影响。
使用本研究中为儿科人群开发的药代动力学模型，结合先前为 55 名成人受试者开发的模型，进行了模拟以评估 6 岁以下儿童和标准地中海贫血成人人群的药物暴露情况。
描述性统计用于总结不良事件、生命体征和临床实验室数据（血液学、生物化学和病毒学）
结果：发现具有一级吸收的单室模型最能描述去铁酮的分布。 三个剂量水平的选择能够评估剂量范围内药代动力学的线性。 通过 pop-PK 模型估计的处置参数包括 CL/F、V/F。 除了最终的模型参数估计之外，次要药代动力学参数是根据个体预测的浓度与时间曲线得出的，并按剂量水平进行总结。
体重被发现是被调查人群中个体差异的良好预测指标。
正如该药物已知安全性所预期的那样，在 DEEP-1 PK 研究期间未观察到严重不良事件。
根据进行的模拟分析，当接受当前剂量方案时，成人和儿童在 AUC 和 Css 方面达到了相似的暴露量，剂量为 75 和 100 mg/kg/天，而在儿童中观察到 Cmax 显着增加与成年人口相比。 然而，暴露是与临床反应相关的参数而不是 Cmax。 事实上，模拟表明 25 mg/kg t.i.d. 的给药方案。 (75 mg/kg/天) 建议 1 个月至 < 6 岁的儿童使用，滴定剂量可达 33.3 mg/kg t.i.d. （100 毫克/千克/天），如有必要。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习地点
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Cairo、埃及
- Cairo Univesity Paediatric Hospital
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Nicosia、塞浦路斯
- Department of Medical and Public health Services of the Ministry of Health
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Bari、意大利、70124
- Azienda Ospedaliero-Universitaria Consorziale
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Napoli、意大利、80131
- Azienda Ospedaliera Antonio Cardarelli
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Padova、意大利、35127
- Azienda Ospedaliera di Padova
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Palermo、意大利、90146
- Azienda Ospedaliera Ospedali Riuniti Villa Sofia - Cervello
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Sassari、意大利、07100
- Clinica Pediatrica Universita' - Asl 1
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 接受至少 150 ml/kg/年浓缩红细胞（大约相当于 12 次输血）并且目前正在接受 DFO、DFX、DFP 治疗的长期输血计划患者；年龄从 1 个月到 6 岁以下；或者
- 接受过不少于 150 ml/kg 浓缩红细胞（相当于大约 12 次输血）且铁蛋白水平 > 800 ng/mL、年龄从 1 个月到不到 6 岁的未接受过任何螯合治疗的患者；或者
- 符合输血标准（150 ml/kg/年相当于大约 12 次输血）并且已知对 DFO 有不耐受或禁忌症的患者
如果满足以下所有条件：
- 患有任何需要长期输血治疗的遗传性血红蛋白病的患者，包括但不限于地中海贫血和镰状细胞病
- 根据国家法律代表患者从其法定监护人处获得的书面知情同意书。 根据他/她的能力，将收集患者的知情同意
排除标准：
- 已知对试验治疗有不耐受或禁忌症的患者
- Hb 水平低于 8g/dl 的患者（可能会延迟进入，直到值恢复正常）
- 血小板计数 <100.000/mm3 或绝对中性粒细胞计数 <1.500/mm3 的患者（进入可能会延迟，直到值恢复正常）
- 有肝功能异常证据的患者（入组前六个月内 ALT 水平 > 正常上限的 5 倍；可能会延迟进入，直到值恢复正常）
- 输血性含铁血黄素沉着症以外的原因引起的铁过载
- 继发于铁过载的严重心脏功能障碍定义为心力衰竭或严重心律失常的发生，或者心脏 T2* 低于 10 毫秒，如果最近的 MRI 数据可用，
- 筛选时血清肌酐水平高于正常上限的患者；进入可能会延迟，直到值恢复正常。
- 慢性乙型肝炎的血清学证据（存在 HBe Ag、HBsAg、HBcAb-IgM，但不存在 HBsAb）。
- 可能影响对方案要求的依从性的重大医学或精神疾病史。
- 患者在本研究前 30 天内接受过另一种研究药物。
- 患有可能会显着干扰正常胃肠道和肝功能从而改变研究药物的吸收、代谢和/或排泄的既往病症或任何其他手术或医学病症的患者。
- 已知有 HIV 血清阳性史的患者。
- 用药前10天（治疗日）发热等感染体征/症状
- 同时使用其他铁螯合剂或三价阳离子依赖性药物，如铝基抗酸剂。
- 患有慢性疾病的患者不允许从洗脱开始到给药前暂停相关治疗。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 分配：随机化
- 介入模型：平行线
- 屏蔽：单身的
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：去铁酮，剂量水平 1
每 8 小时单剂量水平为 8.3 mg/kg，相应的每日总剂量为 25 mg/kg/天。
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将口服 80 mg/mL 的溶液
其他名称：
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实验性的：去铁酮，剂量水平 2
每 8 小时单剂量水平为 16.7 mg/kg，相应的每日总剂量为 50 mg/kg/天。
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将口服 80 mg/mL 的溶液
其他名称：
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实验性的：去铁酮，剂量水平 3
每 8 小时单剂量水平为 33.3 mg/kg，相应的每日总剂量为 100 mg/kg/天。
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将口服 80 mg/mL 的溶液
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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CL/F
大体时间：单剂量治疗的第 1 天（6 个采样时间范围：从给药前到首次给药后 8 小时）
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口服给药后的血浆清除率。
该参数是通过群体药代动力学模型估计的，在此期间，在 1 个月至小于 6 岁的患者中单次口服 DFP（3 个剂量水平）后获得浓度数据。
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单剂量治疗的第 1 天（6 个采样时间范围：从给药前到首次给药后 8 小时）
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曲线下面积 (0-8h)
大体时间：单剂量治疗的第 1 天（6 个采样时间范围：从给药前到首次给药后 8 小时）
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给药后 0 至 8 小时浓度与时间曲线下的面积。
通过 pop-PK 模型，基于个体预测浓度与时间曲线得出的次要药代动力学参数。
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单剂量治疗的第 1 天（6 个采样时间范围：从给药前到首次给药后 8 小时）
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变频/变频
大体时间：单剂量治疗的第 1 天（6 个采样时间范围：从给药前到首次给药后 8 小时）
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口服给药后的分布容积。
该参数是通过群体药代动力学模型估计的，在此期间，在 1 个月至小于 6 岁的患者中单次口服 DFP（3 个剂量水平）后获得浓度数据
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单剂量治疗的第 1 天（6 个采样时间范围：从给药前到首次给药后 8 小时）
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最高温度
大体时间：单剂量治疗的第 1 天（6 个采样时间范围：从给药前到首次给药后 8 小时）
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达到最大浓度 (Cmax) 的时间。
二级药代动力学参数如 Cmax、Min、Tmax、Css 和 AUC (0-8h) 是根据个体预测的浓度与时间曲线得出的。
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单剂量治疗的第 1 天（6 个采样时间范围：从给药前到首次给药后 8 小时）
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K a
大体时间：单剂量治疗的第 1 天（6 个采样时间范围：从给药前到首次给药后 8 小时）
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吸收率常数。
该参数是通过群体药代动力学模型估计的，在此期间，在 1 个月至小于 6 岁的患者中单次口服 DFP（3 个剂量水平）后获得浓度数据。
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单剂量治疗的第 1 天（6 个采样时间范围：从给药前到首次给药后 8 小时）
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最高潮
大体时间：单剂量治疗的第 1 天（6 个采样时间范围：从给药前到首次给药后 8 小时）
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血浆中达到的最大浓度。
通过 pop-PK 模型，基于个体预测浓度与时间曲线得出的次要药代动力学参数。
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单剂量治疗的第 1 天（6 个采样时间范围：从给药前到首次给药后 8 小时）
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CSS
大体时间：单剂量治疗的第 1 天（6 个采样时间范围：从给药前到首次给药后 8 小时）
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血浆浓度达到稳态。
通过 pop-PK 模型，基于个体预测浓度与时间曲线得出的次要药代动力学参数。
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单剂量治疗的第 1 天（6 个采样时间范围：从给药前到首次给药后 8 小时）
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最小值
大体时间：单剂量治疗的第 1 天（6 个采样时间范围：从给药前到首次给药后 8 小时）
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最低血浆浓度。
通过 pop-PK 模型，基于个体预测浓度与时间曲线得出的次要药代动力学参数。
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单剂量治疗的第 1 天（6 个采样时间范围：从给药前到首次给药后 8 小时）
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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不良事件
大体时间：从给药至治疗后 8 天
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服药后开始的所有医疗事件
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从给药至治疗后 8 天
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合作者和调查者
调查人员
- 学习椅：Oscar Della Pasqua、Universiteit Leiden, The Netherlands
- 首席研究员：Giovanni Carlo Del Vecchio、Azienda Ospedaliero-Universitaria Consorziale Policlinico di Bari, Italy
研究记录日期
研究主要日期
学习开始
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计)
研究记录更新
最后更新发布 (估计)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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