Estudo Farmacocinético da Deferiprona em Pacientes Pediátricos (DEEP-1)

A deferiprona (DFP) foi investigada como terapia para crianças de 1 mês a menos de 6 anos de idade. O estudo foi um estudo farmacocinético multicêntrico, randomizado, cego e de dose única. Os pacientes foram randomizados de acordo com um esquema de estratificação em que três níveis de dose diferentes foram usados.

Objetivos: O objetivo primário deste estudo foi avaliar a farmacocinética do DFP em pacientes pediátricos com idade de 1 mês a menos de 6 anos.

Os objetivos secundários deste estudo foram:

1. Identificar os níveis de dose que produzem exposições à deferiprona comparáveis ​​aos adultos e definir a dose racional em crianças de 1 mês a menos de 6 anos.
2. Avaliar a segurança e a tolerabilidade da deferiprona após administração de dose única em crianças de 1 mês a menos de 6 anos.
3. Avaliar o efeito das covariáveis ​​demográficas na disposição do DFP e estimar a distribuição de depuração na população.

Pontos finais: Os pontos finais primários do estudo foram farmacocinéticos e incluíram:

• Parâmetros PK primários: CL/F, Vd/F, Ka
• Parâmetros PK secundários: AUC, Cmax, Tmax, Css e Cmin.

Os endpoints secundários foram a avaliação da segurança clínica e tolerabilidade.

Métodos: Vinte e três pacientes foram incluídos e 18 deles (9 homens e 9 mulheres) completaram o estudo. Os pacientes foram administrados em três níveis de dose (6 pacientes / cada dose):

Nível de dose 1: 8,3 mg/kg em dose única (a cada 8 h) para uma dose diária total de 25 mg/kg Nível de dose 2: 16,7 mg/kg em dose única (a cada 8 h) para uma dose diária total de 50 mg/kg Nível de dose 3: 33,3 mg/kg em dose única (a cada 8 h) para uma dose diária total de 100 mg/kg

Amostras de sangue para análise farmacocinética foram coletadas em 6 intervalos de tempo de amostragem, diferentes dependendo do grupo de dose: pré-dose; no intervalo de 10 -20 min; na faixa de 40-55min; na faixa de 1,05-1,15 h;no intervalo 1,25-5,30 h; no intervalo de 6-8h após a administração da primeira dose. A concentração de deferiprona foi determinada por um método de HPLC validado. Uma abordagem de modelo farmacocinético populacional foi aplicada e o curso temporal das concentrações de deferiprona foi analisado com modelagem de efeitos mistos não lineares em NONNEM, versão 7.2.0. A construção do modelo incluiu a avaliação da influência de covariáveis ​​demográficas relevantes (isto é: peso corporal, idade, altura) na disposição da deferiprona.

Usando o modelo farmacocinético desenvolvido para a população pediátrica neste estudo em conjunto com um modelo previamente desenvolvido para 55 indivíduos adultos, foram realizadas simulações para avaliar a exposição ao medicamento em crianças com menos de 6 anos de idade e em uma população adulta talassêmica padrão.

Estatísticas descritivas foram usadas para resumir eventos adversos, sinais vitais e dados laboratoriais clínicos (hematologia, bioquímica e virologia)

Resultados: Um modelo de um compartimento com absorção de primeira ordem foi encontrado para melhor descrever a disposição de deferiprona. A escolha de três níveis de dose permite avaliar a linearidade da farmacocinética em toda a faixa de dose. Os parâmetros de disposição estimados através do modelo pop-PK incluíram CL/F , V/F. Além das estimativas finais dos parâmetros do modelo, os parâmetros farmacocinéticos secundários foram derivados com base na concentração prevista individual versus perfis de tempo e foram resumidos por nível de dose.

O peso corporal foi considerado um bom preditor de diferenças interindividuais na população sob investigação.

Conforme esperado pelo perfil de segurança conhecido do medicamento, nenhum evento adverso grave foi observado durante o estudo DEEP-1 PK.

Com base na análise de simulação realizada, uma exposição semelhante é alcançada em adultos e crianças em termos de AUC e Css ao receber o regime de dosagem atual tanto a 75 quanto a 100 mg/kg/dia, enquanto um aumento considerável em Cmax foi observado em crianças quando em comparação com a população adulta. No entanto, a exposição é o parâmetro relacionado com a resposta clínica e não com a Cmax. De fato, as simulações sugeriram que um regime de dosagem de 25 mg/kg t.i.d. (75 mg/kg/dia) é recomendado para crianças de 1 mês a < 6 anos, com possibilidade de titulação até 33,3 mg/kg t.i.d. (100 mg/kg/dia), se necessário.