Studio farmacocinetico del deferiprone nei pazienti pediatrici (DEEP-1)

Il deferiprone (DFP) è stato studiato come terapia per bambini da 1 mese a meno di 6 anni di età. Lo studio era uno studio farmacocinetico multicentrico randomizzato, in singolo cieco e a dose singola. I pazienti sono stati randomizzati secondo uno schema di stratificazione in cui sono stati utilizzati tre diversi livelli di dose.

Obiettivi: L'obiettivo primario di questo studio era valutare la farmacocinetica di DFP in pazienti pediatrici di età compresa tra 1 mese e meno di 6 anni.

Gli obiettivi secondari di questo studio sono stati:

1. Identificare i livelli di dose che producono esposizioni al deferiprone paragonabili agli adulti e definire il razionale della dose nei bambini di età compresa tra 1 mese e meno di 6 anni.
2. Valutare la sicurezza e la tollerabilità del deferiprone dopo la somministrazione di una singola dose in bambini di età compresa tra 1 mese e meno di 6 anni.
3. Per valutare l'effetto delle covariate demografiche sulla disposizione DFP e stimare la distribuzione della liquidazione nella popolazione.

Endpoint: gli endpoint primari dello studio erano farmacocinetici e includevano:

• parametri farmacocinetici primari: CL/F, Vd/F, Ka
• parametri farmacocinetici secondari: AUC, Cmax, Tmax, Css e Cmin.

Gli endpoint secondari erano la valutazione della sicurezza clinica e della tollerabilità.

Metodi: Sono stati arruolati 23 pazienti e 18 di questi (9 maschi e 9 femmine) hanno completato lo studio. I pazienti sono stati somministrati a tre livelli di dose (6 pazienti/ogni dose):

Livello di dose 1: 8,3 mg/kg in dose singola (ogni 8 ore) per una dose giornaliera totale di 25 mg/kg Livello di dose 2: 16,7 mg/kg in dose singola (ogni 8 ore) per una dose giornaliera totale di 50 mg/kg Livello di dose 3: 33,3 mg/kg in dose singola (ogni 8 ore) per una dose giornaliera totale di 100 mg/kg

I campioni di sangue per l'analisi farmacocinetica sono stati prelevati a 6 intervalli di tempo di campionamento, diversi a seconda del gruppo di dosaggio: predose; nell'intervallo 10 -20 min; nell'intervallo 40-55min; nell'intervallo 1,05-1,15 h;nell'intervallo 1,25-5,30 h;nell'intervallo 6-8 ore dopo la prima somministrazione della dose. La concentrazione di deferiprone è stata determinata mediante un metodo HPLC convalidato. È stato applicato un approccio basato su un modello farmacocinetico di popolazione e l'andamento temporale delle concentrazioni di deferiprone è stato analizzato con la modellazione degli effetti misti non lineari in NONMEM, versione 7.2.0. La costruzione del modello ha incluso la valutazione dell'influenza delle covariate demografiche rilevanti (ad esempio: peso corporeo, età, altezza) sulla disposizione del deferiprone.

Utilizzando il modello farmacocinetico sviluppato per la popolazione pediatrica in questo studio insieme a un modello precedentemente sviluppato per 55 soggetti adulti, sono state eseguite simulazioni per valutare l'esposizione al farmaco nei bambini di età inferiore ai 6 anni e in una popolazione adulta talassemica standard.

Le statistiche descrittive sono state utilizzate per riassumere gli eventi avversi, i segni vitali e i dati clinici di laboratorio (ematologia, biochimica e virologia)

Risultati: è stato riscontrato che un modello a un compartimento con assorbimento di primo ordine descrive al meglio la disposizione del deferiprone. La scelta di tre livelli di dose consente di valutare la linearità della farmacocinetica nell'intervallo di dose. I parametri di disposizione stimati attraverso il modello pop-PK includevano CL/F , V/F. Oltre alle stime dei parametri del modello finale, i parametri farmacocinetici secondari sono stati derivati ​​in base alla concentrazione individuale prevista rispetto ai profili temporali e sono stati riassunti per livello di dose.

Il peso corporeo è risultato essere un buon predittore delle differenze interindividuali nella popolazione in esame.

Come previsto dal noto profilo di sicurezza del farmaco, durante lo studio DEEP-1 PK non sono stati osservati eventi avversi gravi.

Sulla base dell'analisi di simulazione eseguita, si ottiene un'esposizione simile negli adulti e nei bambini in termini di AUC e Css quando si riceve l'attuale regime posologico sia a 75 che a 100 mg/kg/giorno, mentre un aumento considerevole della Cmax è stato osservato nei bambini quando rispetto alla popolazione adulta. Tuttavia, l'esposizione è il parametro correlato alla risposta clinica piuttosto che alla Cmax. In effetti, le simulazioni hanno suggerito che un regime di dosaggio di 25 mg/kg t.i.d. (75 mg/kg/giorno) è raccomandato per bambini di età compresa tra 1 mese e < 6 anni, con possibilità di titolazione fino a 33,3 mg/kg t.i.d. (100 mg/kg/giorno), se necessario.