Deferipronin farmakokineettinen tutkimus lapsipotilailla (DEEP-1)

Deferipronia (DFP) tutkittiin 1 kuukauden ikäisten ja alle 6 vuoden ikäisten lasten hoitona. Tutkimus oli monikeskustutkimus, satunnaistettu, kertasokkoutettu ja yhden annoksen PK-tutkimus. Potilaat satunnaistettiin osituskaavion mukaisesti, jossa käytettiin kolmea eri annostasoa.

Tavoitteet: Tämän tutkimuksen ensisijaisena tavoitteena oli arvioida DFP:n farmakokinetiikkaa lapsipotilailla, joiden ikä on 1 kuukauden ja alle 6 vuoden ikäinen.

Tämän tutkimuksen toissijaiset tavoitteet olivat:

1. Tunnistaa annostasot, jotka tuottavat deferipronialtistuksen, joka on verrattavissa aikuisiin, ja määrittää annostuksen perusteet 1 kuukauden ikäisistä alle 6-vuotiaille lapsille.
2. Arvioida deferipronin turvallisuutta ja siedettävyyttä kerta-annoksen jälkeen 1 kuukauden - alle 6 vuoden ikäisille lapsille.
3. Arvioida demografisten kovariaattien vaikutusta DFP-jakaumaan ja arvioida puhdistumajakaumaa väestön kesken.

Päätetapahtumat: Tutkimuksen ensisijaiset päätetapahtumat olivat farmakokineettiset ja niihin kuuluivat:

• ensisijaiset PK-parametrit: CL/F, Vd/F, Ka
• toissijaiset PK-parametrit: AUC, Cmax, Tmax, Css ja Cmin.

Toissijaiset päätetapahtumat olivat kliinisen turvallisuuden ja siedettävyyden arviointi.

Menetelmät: 23 potilasta otettiin mukaan ja 18 heistä (9 miestä ja 9 naista) suoritti tutkimuksen. Potilaille annettiin kolme annostasoa (6 potilasta / kukin annos):

Annostaso 1: 8,3 mg/kg kerta-annoksena (8 tunnin välein), kun kokonaisvuorokausiannos on 25 mg/kg Annostaso 2: 16,7 mg/kg kerta-annoksena (8 tunnin välein), kun kokonaisvuorokausiannos on 50 mg/kg Annostaso 3: 33,3 mg/kg kerta-annoksena (8 tunnin välein), jolloin kokonaisvuorokausiannos on 100 mg/kg

Verinäytteet PK-analyysiä varten otettiin kuudella näytteenottovälillä, jotka vaihtelivat annosryhmästä riippuen: esiannos; alueella 10 - 20 min; alueella 40-55 min; välillä 1,05-1,15 h;välillä 1,25-5,30 h;alueella 6-8 tuntia ensimmäisen annoksen antamisen jälkeen. Deferipronipitoisuus määritettiin validoidulla HPLC-menetelmällä. Populaatio-PK-mallin lähestymistapaa sovellettiin ja deferipronipitoisuuksien ajankulkua analysoitiin epälineaarisella sekavaikutusten mallinnuksella NONMEM-versiossa 7.2.0. Mallin rakentamiseen sisältyi asiaankuuluvien demografisten yhteismuuttujien (eli: ruumiinpaino, ikä, pituus) arvioinnin vaikutuksesta deferipronin jakautumiseen.

Käyttämällä tässä tutkimuksessa lapsiväestölle kehitettyä farmakokineettistä mallia yhdessä 55 aikuiselle aiemmin kehitetyn mallin kanssa suoritettiin simulaatioita, joilla arvioitiin alle 6-vuotiaiden lasten ja tavallisen talasseemisen aikuisväestön lääkealtistus.

Kuvaavia tilastoja käytettiin haitallisten tapahtumien, elintoimintojen ja kliinisen laboratoriotietojen (hematologia, biokemia ja virologia) tekemiseen.

Tulokset: Yksiosastoisen mallin, jossa oli ensimmäisen asteen absorptio, havaittiin kuvaavan parhaiten deferipronin jakautumista. Kolmen annostason valinta mahdollistaa farmakokinetiikan lineaarisuuden arvioinnin koko annosalueella. Pop-PK-mallin avulla arvioituihin sijoitusparametreihin sisältyivät CL/F, V/F. Lopullisten malliparametrien arvioiden lisäksi toissijaiset farmakokineettiset parametrit johdettiin yksittäisten ennustettujen pitoisuuksien vs. aikaprofiilien perusteella ja niistä tehtiin yhteenveto annostasoittain.

Ruumiinpainon havaittiin olevan hyvä ennustaja yksilöiden välisille eroille tutkimuksen kohteena olevassa populaatiossa.

Kuten lääkkeen tunnetun turvallisuusprofiilin perusteella odotettiin, vakavia haittavaikutuksia ei havaittu DEEP-1 PK -tutkimuksen aikana.

Suoritetun simulaatioanalyysin perusteella aikuisilla ja lapsilla saavutetaan samanlainen altistuminen AUC- ja Css-arvoissa, kun he saivat nykyistä annostusta sekä 75 että 100 mg/kg/vrk, kun taas lapsilla havaittiin huomattava Cmax-arvon nousu, kun aikuiseen väestöön verrattuna. Altistuminen on kuitenkin pikemminkin kliiniseen vasteeseen kuin Cmax:iin liittyvä parametri. Itse asiassa simulaatiot ehdottivat, että annostusohjelma 25 mg/kg t.i.d. (75 mg/kg/vrk) suositellaan lapsille, joiden ikä on 1 kk - < 6 vuotta, ja titraus on mahdollista 33,3 mg/kg t.i.d. (100 mg/kg/vrk), tarvittaessa.