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未分化リンパ腫キナーゼ（ALK）の遺伝子変化を伴う小児悪性腫瘍におけるLDK378の第I相研究

2020年5月27日 更新者：Novartis Pharmaceuticals

未分化リンパ腫キナーゼ（ALK）に遺伝子変化がある悪性腫瘍の小児患者におけるLDK378の第I相、非盲検、用量漸増研究

この研究の目的は、単剤として LDK378 を拡張するための最大耐用量および/または推奨用量を推定し、安全性、忍容性、および抗腫瘍活性を評価し、小児患者に経口投与した場合の単回および複数回用量の薬物動態を特徴付けることでした。食物の有無にかかわらず、ALK活性化腫瘍。

調査の概要

状態

完了

条件

介入・治療

詳細な説明

LDK378 は、クリゾチニブに耐性があることが知られている ALK の変異バージョンや ALK 遺伝子増幅によって駆動されるモデルを含む、広範囲の ALK 活性化腫瘍モデルで活性な ALK の新規阻害剤です。

この研究の主な目的は、小児患者における最大耐用量および/または拡張の推奨用量を決定し、食物の有無にかかわらず、将来の小児研究で使用される臨床用量を描写することでした. この研究では、神経芽細胞腫やその他の ALK 活性化腫瘍を有する小児患者における LDK378 の安全性、忍容性、PK、および抗腫瘍活性の予備的証拠も評価しました。

絶食コホート: LDK378 の各日用量 (PK 採血を含む日を含む) は、最後の食事の少なくとも 2 時間後に摂取され、被験者は LDK378 の摂取後 1 時間まで食事をしませんでした。 LDK378 の 1 日あたりの用量は、大さじ 1 ～ 2 杯 (15 ～ 30 mL) の適切な食品 (アップルソースまたは無脂肪ヨーグルトなど) とコップ 1 杯の水で摂取しました。

摂食コホート: LDK378 の各日用量 (PK 血液サンプリングを含む日を含む) は、100-300 カロリーと 1.5-2 グラムの脂肪を含む低脂肪の軽食を食べた後、または食べ終わってから 30 分以内に摂取されました。

研究の種類

介入

入学 (実際)

83

段階

  • フェーズ 1

連絡先と場所

このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。

研究場所

  • アメリカ
    • Massachusetts
      • Boston、Massachusetts、アメリカ、02215
        • Dana Farber Cancer Institute Dept of Onc
    • New York
      • New York、New York、アメリカ、10017
        • Memorial Sloan Kettering SC - 7
    • Ohio
      • Cincinnati、Ohio、アメリカ、45229-3039
        • Cincinnati Children s Hospital Medical Center Dept of Oncology
    • Tennessee
      • Memphis、Tennessee、アメリカ、38105-2794
        • St Jude s Childrens Research Hospital Dept of Oncology
    • Texas
      • Houston、Texas、アメリカ、77030
        • Texas Children's Hospital Dept of Oncology
  • イギリス
    • Birmingham
      • West Midlands、Birmingham、イギリス、B4 6NH
        • Novartis Investigative Site
    • Surrey
      • Sutton、Surrey、イギリス、SM2 5PT
        • Novartis Investigative Site
  • イタリア
    • MI
      • Milano、MI、イタリア、20133
        • Novartis Investigative Site
  • オランダ
      • Amsterdam、オランダ、1105 AZ
        • Novartis Investigative Site
      • Rotterdam、オランダ、3015 CN
        • Novartis Investigative Site
    • CS
      • Utrecht、CS、オランダ、3584
        • Novartis Investigative Site
  • オーストラリア
    • New South Wales
      • Randwick、New South Wales、オーストラリア、2130
        • Novartis Investigative Site
    • Victoria
      • Parkville、Victoria、オーストラリア、3052
        • Novartis Investigative Site
  • カナダ
    • Ontario
      • Toronto、Ontario、カナダ、M5G 1X8
        • Novartis Investigative Site
  • スペイン
      • Madrid、スペイン、28009
        • Novartis Investigative Site
    • Catalunya
      • Barcelona、Catalunya、スペイン、08035
        • Novartis Investigative Site
    • Comunidad Valenciana
      • Valencia、Comunidad Valenciana、スペイン、46026
        • Novartis Investigative Site
  • ドイツ
      • Berlin、ドイツ、13353
        • Novartis Investigative Site
      • Essen、ドイツ、45147
        • Novartis Investigative Site
    • Nordrhein-Westfalen
      • Koeln、Nordrhein-Westfalen、ドイツ、50937
        • Novartis Investigative Site
  • フランス
      • Paris、フランス、75231
        • Novartis Investigative Site
      • Villejuif Cedex、フランス、94805
        • Novartis Investigative Site
  • 大韓民国
      • Seoul、大韓民国、03080
        • Novartis Investigative Site

参加基準

研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。

適格基準

就学可能な年齢

1年～17年 (子供)

健康ボランティアの受け入れ

いいえ

受講資格のある性別

全て

説明

包含基準:

  • -標準治療にもかかわらず進行した、または効果的な標準治療が存在しない局所進行性または転移性悪性腫瘍と診断された
  • 年齢 12 か月以上 18 歳未満
  • 腫瘍はALKの遺伝子変化を持っている必要があります
  • 患者は評価可能または測定可能な疾患を持っている必要があります。
  • -12歳以上の患者のカルノフスキーパフォーマンスステータススコアが60％以上; 12歳以下の患者のランスキースコアが50％以上。

除外基準:

  • -症状のある中枢神経系（CNS）転移で、神経学的に不安定であるか、CNS 疾患を制御するためにステロイドまたは局所 CNS 指向療法（放射線療法、手術、髄腔内化学療法など）の用量を増やす必要がある
  • -指定された検査値によって定義された不適切な末端器官機能
  • 体表面積 (BSA) < 0.35 m2
  • -LDK378の吸収を著しく変化させる可能性のある胃腸（GI）機能またはGI疾患の障害（例：潰瘍性疾患、制御不能な吐き気、嘔吐、下痢、または吸収不良症候群）
  • -LDK378による治療開始の少なくとも1週間前および研究期間中、CYP3A4 / 5の強力な阻害剤または誘導剤であることが知られている薬物の使用を中止することはできません
  • -主にCYP3A4 / 5またはCYP2C9によって代謝される薬物の使用は、LDK378による治療開始の少なくとも1週間前および研究期間中中止することはできません
  • -臨床的に重要な放射線肺炎を含む、間質性肺疾患または間質性肺炎の病歴
  • -膵炎の病歴、または膵臓疾患によるアミラーゼまたはリパーゼの増加の病歴。
  • QT間隔延長のリスクが知られている薬剤

研究計画

このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。

研究はどのように設計されていますか？

デザインの詳細

  • 主な目的：処理
  • 割り当て：NA
  • 介入モデル：SINGLE_GROUP
  • マスキング：なし

武器と介入

参加者グループ / アーム
介入・治療
実験的：LDK378
すべての参加者は、単剤の LDK378 (セリチニブ) を 1 日 1 回、絶食または摂食状態で継続的に経口投与されました。
薬：セリチニブ

LDK378 は経口カプセル剤で、内容物は小児患者用の食事と混合するか、水と混合して経鼻胃/胃 (NG/G) チューブ経由で投与できます。 断食グループの患者の場合：リンゴソースや無脂肪ヨーグルトなどの適切な食品を大さじ 1 ～ 2 (15 ～ 30 mL) とコップ 1 杯の水が許可されました。

給餌コホートの患者: LDK378 は、100 ～ 300 カロリーおよび 1.5 ～ 2 グラムの脂肪を含む低脂肪の軽食と一緒に、または食べ終わってから 30 分以内に摂取されました。

他の名前：
  • LDK378

この研究は何を測定していますか？

主要な結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
治療の最初のサイクル中に発生する用量制限毒性（DLT）の発生率
時間枠：患者の初回投与後 21 日目まで;サイクル = 患者の最初の投与から最初の 21 日以内
DLT は、LDK378 による治療の最初の 21 日以内に発生し、特定の定義された基準を満たす、有害事象または異常な検査値として定義されます。 1 回の治療で DLT が複数回発生した参加者は、その治療の有害事象カテゴリで 1 回だけカウントされます。 プライマリ システム オルガン クラス内に複数の DLT を持つ参加者は、合計行で 1 回だけカウントされます。
患者の初回投与後 21 日目まで;サイクル = 患者の最初の投与から最初の 21 日以内

二次結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
治験責任医師の評価ごとの総合奏功率 (ORR) による最良の総合奏功の要約
時間枠：30ヶ月
ORR は、完全奏効 (CR) または部分奏効 (PR) の中で最良の全体奏効を示した参加者の割合です。 ORR は、神経芽細胞腫およびその他の固形腫瘍の参加者では RECIST 1.1 に従って治験責任医師ごとに評価され、リンパ腫患者では国際作業部会 (IWG) 基準によって評価されました。 RECIST 1.1 (神経芽腫およびその他の固形腫瘍用) によると: CR: すべての非結節性標的病変の消失。 さらに、標的病変として割り当てられた病理学的リンパ節は、短軸が 10 mm 未満に縮小している必要があります。 PR: ベースラインの合計直径を基準として、すべての標的病変の直径の合計が少なくとも 30% 減少。 IWG 基準 (リンパ腫患者の場合): CR: すべての指標結節病変の正常化またはすべての指標結節外病変の完全な消失。 PR: すべての指標病変の直径の合計がベースラインから少なくとも 50% 減少。
30ヶ月
治験責任医師の評価ごとの応答期間 (DoR)
時間枠：30ヶ月
DOR は、最初に文書化された反応 (PR または CR) から、最初に文書化された疾患の進行 (PD) または何らかの原因による死亡の日付までの時間として定義されます。 DOR は、神経芽細胞腫およびその他の固形腫瘍の参加者では RECIST 1.1 に従って治験責任医師ごとに評価され、リンパ腫患者では国際作業部会 (IWG) 基準によって評価されました。 RECIST 1.1 (神経芽腫およびその他の固形腫瘍用) によると: CR: すべての非結節性標的病変の消失。 さらに、標的病変として割り当てられた病理学的リンパ節は、短軸が 10 mm 未満に縮小している必要があります。 PR: ベースラインの合計直径を基準として、すべての標的病変の直径の合計が少なくとも 30% 減少。 IWG 基準 (リンパ腫患者の場合): CR: すべての指標結節病変の正常化またはすべての指標結節外病変の完全な消失。 PR: すべての指標病変の直径の合計がベースラインから少なくとも 50% 減少。
30ヶ月
治験責任医師の評価に基づく無増悪生存期間（PFS）
時間枠：30ヶ月
PFSは、無作為化/治療開始日から、最初に記録された進行または何らかの原因による死亡として定義されるイベントの日までの時間です。 PFSは、神経芽細胞腫およびその他の固形腫瘍の参加者ではRECIST 1.1に従って治験責任医師ごとに評価され、リンパ腫患者では国際ワーキンググループ（IWG）基準によって評価されました。 RECIST 1.1 (神経芽腫およびその他の固形腫瘍用) によると: CR: すべての非結節性標的病変の消失。 さらに、標的病変として割り当てられた病理学的リンパ節は、短軸が 10 mm 未満に縮小している必要があります。 PR: ベースラインの合計直径を基準として、すべての標的病変の直径の合計が少なくとも 30% 減少。 IWG 基準 (リンパ腫患者の場合): CR: すべての指標結節病変の正常化またはすべての指標結節外病変の完全な消失。 PR: すべての指標病変の直径の合計がベースラインから少なくとも 50% 減少。
30ヶ月
エスカレーション段階における治療グループ別の血漿濃度時間プロファイル
時間枠：投与前０時間、投与後２時間、投与後４時間、投与後６時間および投与後２４時間、サイクル１の１日目およびサイクル２の１日目；サイクル 1 15 日目、サイクル 2 1 日目、サイクル 2 2 日目、サイクル 3 1 日目 & サイクル 4 1 日目の 0 時間前投与
小児患者における LDK378 の単回投与および複数回投与の PK を特徴付けます。 サンプリング日時が欠落しておらず、PK サンプル採取前の最終投与日時が欠落していない PK 血漿濃度のみを PK 分析に含めました。
投与前０時間、投与後２時間、投与後４時間、投与後６時間および投与後２４時間、サイクル１の１日目およびサイクル２の１日目；サイクル 1 15 日目、サイクル 2 1 日目、サイクル 2 2 日目、サイクル 3 1 日目 & サイクル 4 1 日目の 0 時間前投与
拡張期における治療グループ別の血漿濃度時間プロファイル
時間枠：0hr 投与前 サイクル 1 1 日目、サイクル 1 15 日目; Ｃｙｃｌｅ２ Ｄａｙ１における投与前０時間、投与後２時間、投与後４時間、投与後６時間および投与後２４時間； Cycle2 Day2、Cycle 3 Day 1 & Cycle 4 Day 1 の 0hr 投与前
小児患者における LDK378 の単回投与および複数回投与の PK を特徴付けます。 サンプリング日時が欠落しておらず、PK サンプル採取前の最終投与日時が欠落していない PK 血漿濃度のみを PK 分析に含めました。
0hr 投与前 サイクル 1 1 日目、サイクル 1 15 日目; Ｃｙｃｌｅ２ Ｄａｙ１における投与前０時間、投与後２時間、投与後４時間、投与後６時間および投与後２４時間； Cycle2 Day2、Cycle 3 Day 1 & Cycle 4 Day 1 の 0hr 投与前
薬物動態 (PK) パラメータ: AUC0 - サイクル 1 の 24h & AUClast 1 日目 - 用量漸増段階 (単回投与)
時間枠：投与前0時間、投与後2、4、6および24時間
小児患者における LDK378 の単回投与および複数回投与の PK を特徴付けます。 AUC: 血漿 (血清または血液) 濃度対時間曲線の下の面積 AUClast: 時間ゼロから最後の測定可能な濃度時間までの濃度-時間曲線の下の面積 AUC0-24h: 血漿濃度-時間曲線の下の面積 t=0- 24時間
投与前0時間、投与後2、4、6および24時間
薬物動態 (PK) パラメータ: AUC0 - サイクル 2 の 24h & AUClast 1 日目 - 用量漸増段階 (単回投与)
時間枠：投与前0時間、投与後2、4、6および24時間
小児患者における LDK378 の単回投与および複数回投与の PK を特徴付けます。 AUC: 血漿 (血清、または血液) 濃度対時間曲線の下の面積 AUClast: 時間ゼロから最後の測定可能な濃度時間までの濃度-時間曲線の下の面積。 AUC0-24h: 血漿中濃度-時間曲線下面積 t=0-24 h
投与前0時間、投与後2、4、6および24時間
薬物動態 (PK) パラメーター: AUC0 - サイクル 2 の 24h & AUClast 1 日目 - 用量拡大段階 (複数回投与)
時間枠：投与前0時間、投与後2、4、6および24時間

小児患者における LDK378 の単回投与および複数回投与の PK を特徴付けます。 このフェーズでは、セリチニブは 500mg/m2 の摂食時および 510mg/m2 の空腹時に 1 日 1 回経口投与され、定常状態のサイクル 2、1 日目のみで評価されました。

AUC: 血漿 (血清、または血液) 濃度対時間曲線の下の面積 AUClast: 血漿 (血清、または血液) 濃度対時間曲線の下の面積 時間ゼロから最後の測定可能な濃度時間までの濃度-時間曲線の下の面積 AUC0-24h : 血漿濃度-時間曲線の下の面積 t=0-24 h
投与前0時間、投与後2、4、6および24時間
PK パラメータ: サイクル 1 の Cmax 1 日目 - 用量漸増段階 (単回投与)
時間枠：投与前0時間、投与後2、4、6および24時間
小児患者における LDK378 の単回投与および複数回投与の PK を特徴付けます。 Cmax：薬物の最大（ピーク）濃度
投与前0時間、投与後2、4、6および24時間
PK パラメータ: サイクル 2 の Cmax 1 日目 - 用量漸増段階 (単回投与)
時間枠：投与前0時間、投与後2、4、6および24時間
小児患者における LDK378 の単回投与および複数回投与の PK を特徴付けます。 Cmax：薬物の最大（ピーク）濃度。
投与前0時間、投与後2、4、6および24時間
PK パラメータ: サイクル 2 の Cmax 1 日目 - 用量拡大段階 (複数回投与)
時間枠：投与前0時間、投与後2、4、6および24時間

小児患者における LDK378 の単回投与および複数回投与の PK を特徴付けます。 このフェーズでは、セリチニブは 500mg/m2 の摂食時および 510mg/m2 の空腹時に 1 日 1 回経口投与され、定常状態のサイクル 2、1 日目のみで評価されました。

Cmax：薬物の最大（ピーク）濃度
投与前0時間、投与後2、4、6および24時間
PK パラメータ: サイクル 1 の Tmax 1 日目 - 用量漸増段階 (単回投与)
時間枠：投与前0時間、投与後2、4、6および24時間
小児患者における LDK378 の単回投与および複数回投与の PK を特徴付けます。 Tmax：血漿中濃度が最大になるまでの時間
投与前0時間、投与後2、4、6および24時間
PK パラメータ: サイクル 2 の Tmax、1 日目 - 用量漸増段階 (単回投与)
時間枠：投与前0時間、投与後2、4、6および24時間
小児患者における LDK378 の単回投与および複数回投与の PK を特徴付けます。 Tmax：血漿中濃度が最大になるまでの時間
投与前0時間、投与後2、4、6および24時間
PK パラメータ: サイクル 2 の Tmax 1 日目 - 用量拡大段階 (複数回投与)
時間枠：投与前0時間、投与後2、4、6および24時間

小児患者における LDK378 の単回投与および複数回投与の PK を特徴付けます。 このフェーズでは、セリチニブは 500mg/m2 の摂食時および 510mg/m2 の空腹時に 1 日 1 回経口投与され、定常状態のサイクル 2、1 日目のみで評価されました。

小児患者における LDK378 の単回投与および複数回投与の PK を特徴付けます。 Tmax：血漿中濃度が最大になるまでの時間
投与前0時間、投与後2、4、6および24時間
PK パラメータ：Racc in Dose Escalation Phase Cycle 2 Day 1
時間枠：投与前0時間、投与後2、4、6および24時間
小児患者における LDK378 の単回投与および複数回投与の PK を特徴付けます。 Racc：累積比率
投与前0時間、投与後2、4、6および24時間

協力者と研究者

ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。

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Novartis Pharmaceuticals

出版物と役立つリンク

研究に関する情報を入力する責任者は、自発的にこれらの出版物を提供します。これらは、研究に関連するあらゆるものに関するものである可能性があります。

一般刊行物

研究記録日

これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。

主要日程の研究

研究開始 (実際)

2013年8月28日

一次修了 (実際)

2019年4月26日

研究の完了 (実際)

2019年4月26日

試験登録日

最初に提出

2012年11月30日

QC基準を満たした最初の提出物

2012年12月3日

最初の投稿 (見積もり)

2012年12月5日

学習記録の更新

投稿された最後の更新 (実際)

2020年6月9日

QC基準を満たした最後の更新が送信されました

2020年5月27日

最終確認日

2020年5月1日

詳しくは

本研究に関する用語

キーワード

追加の関連 MeSH 用語

その他の研究ID番号

  • CLDK378X2103
  • 2012-002074-31 (EUDRACT_NUMBER)

個々の参加者データ (IPD) の計画

個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?

いいえ

医薬品およびデバイス情報、研究文書

米国FDA規制医薬品の研究

はい

米国FDA規制機器製品の研究

いいえ

この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。

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