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Estudo de Fase I do LDK378 em Pediatria, Malignidades com Alteração Genética no Linfoma Anaplásico Quinase (ALK)

27 de maio de 2020 atualizado por: Novartis Pharmaceuticals

Um estudo de fase I, aberto, escalonamento de dose de LDK378 em pacientes pediátricos com malignidades que têm uma alteração genética no linfoma anaplásico quinase (ALK)

O objetivo deste estudo foi estimar a dose máxima tolerada e/ou dose recomendada para expansão do LDK378 como agente único, avaliar a segurança, tolerabilidade e atividade antitumoral e caracterizar a farmacocinética de dose única e múltipla quando administrado por via oral a pacientes pediátricos com Tumores ativados por ALK, com e sem alimentos.

Visão geral do estudo

Status

Concluído

Condições

Intervenção / Tratamento

Descrição detalhada

LDK378 é um novo inibidor de ALK que é ativo em uma ampla gama de modelos de tumores ativados por ALK, incluindo modelos conduzidos por versões mutantes de ALK conhecidas por serem resistentes ao crizotinibe e por amplificação do gene ALK.

O objetivo principal deste estudo foi determinar a dose máxima tolerada e/ou dose recomendada para expansão em pacientes pediátricos e delinear uma dose clínica a ser usada em estudos pediátricos futuros, com e sem alimentos. Este estudo também avaliou a segurança, tolerabilidade, PK e evidência preliminar de atividade antitumoral de LDK378 em pacientes pediátricos com neuroblastoma e outros tumores ativados por ALK.

Coorte em jejum: cada dose diária de LDK378 (incluindo dias que envolveram amostragem de sangue PK) foi tomada pelo menos 2 horas após a última refeição e os indivíduos não comeram até 1 hora após a ingestão de LDK378. Cada dose diária de LDK378 foi tomada com 1-2 colheres de sopa (15-30 mL) de um alimento apropriado (como purê de maçã ou iogurte desnatado) e um copo de água

Coorte alimentada: cada dose diária de LDK378 (incluindo dias que envolveram amostragem de sangue PK) foi tomada com, ou dentro de 30 minutos após terminar um lanche leve com baixo teor de gordura contendo 100-300 calorias e 1,5-2 gramas de gordura.

Tipo de estudo

Intervencional

Inscrição (Real)

83

Estágio

  • Fase 1

Contactos e Locais

Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.

Locais de estudo

  • Alemanha
      • Berlin, Alemanha, 13353
        • Novartis Investigative Site
      • Essen, Alemanha, 45147
        • Novartis Investigative Site
    • Nordrhein-Westfalen
      • Koeln, Nordrhein-Westfalen, Alemanha, 50937
        • Novartis Investigative Site
  • Austrália
    • New South Wales
      • Randwick, New South Wales, Austrália, 2130
        • Novartis Investigative Site
    • Victoria
      • Parkville, Victoria, Austrália, 3052
        • Novartis Investigative Site
  • Canadá
    • Ontario
      • Toronto, Ontario, Canadá, M5G 1X8
        • Novartis Investigative Site
  • Espanha
      • Madrid, Espanha, 28009
        • Novartis Investigative Site
    • Catalunya
      • Barcelona, Catalunya, Espanha, 08035
        • Novartis Investigative Site
    • Comunidad Valenciana
      • Valencia, Comunidad Valenciana, Espanha, 46026
        • Novartis Investigative Site
  • Estados Unidos
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02215
        • Dana Farber Cancer Institute Dept of Onc
    • New York
      • New York, New York, Estados Unidos, 10017
        • Memorial Sloan Kettering SC - 7
    • Ohio
      • Cincinnati, Ohio, Estados Unidos, 45229-3039
        • Cincinnati Children s Hospital Medical Center Dept of Oncology
    • Tennessee
      • Memphis, Tennessee, Estados Unidos, 38105-2794
        • St Jude s Childrens Research Hospital Dept of Oncology
    • Texas
      • Houston, Texas, Estados Unidos, 77030
        • Texas Children's Hospital Dept of Oncology
  • França
      • Paris, França, 75231
        • Novartis Investigative Site
      • Villejuif Cedex, França, 94805
        • Novartis Investigative Site
  • Holanda
      • Amsterdam, Holanda, 1105 AZ
        • Novartis Investigative Site
      • Rotterdam, Holanda, 3015 CN
        • Novartis Investigative Site
    • CS
      • Utrecht, CS, Holanda, 3584
        • Novartis Investigative Site
  • Itália
    • MI
      • Milano, MI, Itália, 20133
        • Novartis Investigative Site
  • Reino Unido
    • Birmingham
      • West Midlands, Birmingham, Reino Unido, B4 6NH
        • Novartis Investigative Site
    • Surrey
      • Sutton, Surrey, Reino Unido, SM2 5PT
        • Novartis Investigative Site
  • Republica da Coréia
      • Seoul, Republica da Coréia, 03080
        • Novartis Investigative Site

Critérios de participação

Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.

Critérios de elegibilidade

Idades elegíveis para estudo

1 ano a 17 anos (CRIANÇA)

Aceita Voluntários Saudáveis

Não

Gêneros Elegíveis para o Estudo

Tudo

Descrição

Critério de inclusão:

  • Diagnosticado com uma malignidade localmente avançada ou metastática que progrediu apesar da terapia padrão, ou para a qual não existe terapia padrão eficaz
  • Idade ≥ 12 meses e < 18 anos
  • O tumor deve carregar uma alteração genética de ALK
  • Os pacientes devem ter doença avaliável ou mensurável.
  • Escore de performance status de Karnofsky ≥ 60% para pacientes > 12 anos de idade; Escore de Lansky ≥ 50% para pacientes ≤ 12 anos de idade.

Critério de exclusão:

  • Metástases sintomáticas do sistema nervoso central (SNC) que são neurologicamente instáveis ​​ou requerem doses crescentes de esteróides ou terapia local dirigida ao SNC (como radioterapia, cirurgia ou quimioterapia intratecal) para controlar sua doença do SNC
  • Função inadequada do órgão final, conforme definido por valores laboratoriais especificados
  • Área de superfície corporal (BSA) < 0,35 m2
  • Comprometimento da função gastrointestinal (GI) ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção de LDK378 (por exemplo, doenças ulcerativas, náuseas descontroladas, vômitos, diarreia ou síndrome de má absorção)
  • Uso de medicamentos conhecidos por serem fortes inibidores ou indutores de CYP3A4/5 que não podem ser descontinuados pelo menos 1 semana antes do início do tratamento com LDK378 e durante o estudo
  • Uso de medicamentos metabolizados principalmente por CYP3A4/5 ou CYP2C9 que não podem ser descontinuados pelo menos 1 semana antes do início do tratamento com LDK378 e durante o estudo
  • História de doença pulmonar intersticial ou pneumonite intersticial, incluindo pneumonite por radiação clinicamente significativa
  • História de pancreatite ou história de aumento da amilase ou lipase decorrente de doença pancreática.
  • Medicamentos com risco conhecido de prolongamento do intervalo QT

Plano de estudo

Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.

Como o estudo é projetado?

Detalhes do projeto

  • Finalidade Principal: TRATAMENTO
  • Alocação: N / D
  • Modelo Intervencional: SINGLE_GROUP
  • Mascaramento: NENHUM

Armas e Intervenções

Grupo de Participantes / Braço
Intervenção / Tratamento
EXPERIMENTAL: LDK378
Todos os participantes receberam um agente único LDK378 (Ceritinib) por via oral, uma vez ao dia, continuamente em condições de jejum ou alimentação.
Medicamento: Ceritinibe

LDK378 é uma cápsula tomada por via oral, o conteúdo pode ser misturado com alimentos para pacientes pediátricos ou misturado com água e administrado por sonda nasogástrica/gástrica (NG/G). Para pacientes do grupo em jejum: 1-2 colheres de sopa (15-30 mL) de um alimento adequado, como molho de maçã ou iogurte desnatado e um copo de água foram permitidos.

Para os pacientes da coorte alimentados: LDK378 foi ingerido com ou dentro de 30 minutos após terminar um lanche leve com baixo teor de gordura contendo 100-300 calorias e 1,5-2 gramas de gordura.

Outros nomes:
  • LDK378

O que o estudo está medindo?

Medidas de resultados primários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Taxa de Incidência de Toxicidades Limitantes de Dose (DLTs) Ocorrendo Durante o Primeiro Ciclo de Tratamento
Prazo: até o dia 21 após a primeira dose do paciente; ciclo = nos primeiros 21 dias após a primeira dose do paciente
Um DLT é definido como um evento adverso ou valor laboratorial anormal avaliado como não relacionado à doença, progressão da doença, doença intercorrente ou terapias concomitantes que ocorre nos primeiros 21 dias de tratamento com LDK378 e atende a um critério definido especificado. Um participante com múltiplas ocorrências de DLTs sob um tratamento é contado apenas uma vez na categoria de Evento Adverso para aquele tratamento. Um participante com vários DLTs dentro de uma classe de órgão do sistema primário é contado apenas uma vez na linha total.
até o dia 21 após a primeira dose do paciente; ciclo = nos primeiros 21 dias após a primeira dose do paciente

Medidas de resultados secundários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Resumo da melhor resposta geral por taxa de resposta geral (ORR) por avaliação do investigador
Prazo: 30 meses
ORR é a porcentagem de participantes com uma melhor resposta geral de resposta completa (CR) ou resposta parcial (PR). A ORR foi avaliada pelo investigador conforme RECIST 1.1 em participantes com neuroblastoma e outros tumores sólidos e pelos critérios do International Working Group (IWG) em pacientes com linfoma. De acordo com RECIST 1.1 (para neuroblastoma e outros tumores sólidos): CR: desaparecimento de todas as lesões alvo não nodais. Além disso, quaisquer gânglios linfáticos patológicos designados como lesões-alvo devem ter uma redução no eixo curto para < 10 mm. PR: redução de pelo menos 30% na soma dos diâmetros de todas as lesões-alvo, tomando como referência a soma dos diâmetros basais. De acordo com os critérios do IWG (para pacientes com linfoma): CR: normalização de todas as lesões nodais iniciais ou desaparecimento completo de todas as lesões extranodais iniciais. PR: redução de pelo menos 50% da linha de base na soma dos diâmetros de todas as lesões índice.
30 meses
Duração da resposta (DoR) por avaliação do investigador
Prazo: 30 meses
DOR é definido como o tempo desde a primeira resposta documentada (PR ou CR) até a data da primeira progressão documentada da doença (PD) ou morte por qualquer causa. O DOR foi avaliado pelo investigador conforme RECIST 1.1 em participantes com neuroblastoma e outros tumores sólidos e pelos critérios do International Working Group (IWG) em pacientes com linfoma. De acordo com RECIST 1.1 (para neuroblastoma e outros tumores sólidos): CR: desaparecimento de todas as lesões alvo não nodais. Além disso, quaisquer gânglios linfáticos patológicos designados como lesões-alvo devem ter uma redução no eixo curto para < 10 mm. PR: redução de pelo menos 30% na soma dos diâmetros de todas as lesões-alvo, tomando como referência a soma dos diâmetros basais. De acordo com os critérios do IWG (para pacientes com linfoma): CR: normalização de todas as lesões nodais iniciais ou desaparecimento completo de todas as lesões extranodais iniciais. PR: redução de pelo menos 50% da linha de base na soma dos diâmetros de todas as lesões índice.
30 meses
Sobrevivência livre de progressão (PFS) com base na avaliação do investigador
Prazo: 30 meses
PFS é o tempo desde a data de randomização/início do tratamento até a data do evento definido como a primeira progressão documentada ou morte por qualquer causa. A PFS foi avaliada pelo investigador conforme RECIST 1.1 em participantes com neuroblastoma e outros tumores sólidos e pelos critérios do International Working Group (IWG) em pacientes com linfoma. De acordo com RECIST 1.1 (para neuroblastoma e outros tumores sólidos): CR: desaparecimento de todas as lesões alvo não nodais. Além disso, quaisquer gânglios linfáticos patológicos designados como lesões-alvo devem ter uma redução no eixo curto para < 10 mm. PR: redução de pelo menos 30% na soma dos diâmetros de todas as lesões-alvo, tomando como referência a soma dos diâmetros basais. De acordo com os critérios do IWG (para pacientes com linfoma): CR: normalização de todas as lesões nodais iniciais ou desaparecimento completo de todas as lesões extranodais iniciais. PR: redução de pelo menos 50% da linha de base na soma dos diâmetros de todas as lesões índice.
30 meses
Perfis de tempo de concentração plasmática por grupo de tratamento na fase de escalonamento
Prazo: 0hr pré-dose, 2hrs pós-dose, 4hrs pós-dose, 6hrs pós-dose & 24hrs pós-dose no Ciclo 1 Dia 1 & Ciclo 2 dia 1; 0hr pré-dose no Ciclo 1 Dia 15, Ciclo 2 Dia 1, Ciclo 2 Dia 2, Ciclo 3 Dia 1 e Ciclo 4 Dia 1
Caracterizar PK de dose única e múltipla de LDK378 em pacientes pediátricos. Apenas as concentrações plasmáticas PK com data e hora de amostragem não omissas, e para as quais a data e hora da última dose antes da coleta da amostra PK não estão omissas, foram incluídas na análise PK.
0hr pré-dose, 2hrs pós-dose, 4hrs pós-dose, 6hrs pós-dose & 24hrs pós-dose no Ciclo 1 Dia 1 & Ciclo 2 dia 1; 0hr pré-dose no Ciclo 1 Dia 15, Ciclo 2 Dia 1, Ciclo 2 Dia 2, Ciclo 3 Dia 1 e Ciclo 4 Dia 1
Perfis de Tempo de Concentração Plasmática por Grupo de Tratamento em Fase de Expansão
Prazo: 0hr pré-dose Ciclo 1 Dia 1, ciclo 1 Dia 15; 0hr pré-dose, 2hrs pós-dose, 4hrs pós-dose, 6hrs pós-dose & 24hrs pós-dose no Ciclo2 Dia1; 0hr pré-dose no Ciclo 2 Dia 2, Ciclo 3 Dia 1 e Ciclo 4 Dia 1
Caracterizar PK de dose única e múltipla de LDK378 em pacientes pediátricos. Apenas as concentrações plasmáticas PK com data e hora de amostragem não omissas, e para as quais a data e hora da última dose antes da coleta da amostra PK não estão omissas, foram incluídas na análise PK.
0hr pré-dose Ciclo 1 Dia 1, ciclo 1 Dia 15; 0hr pré-dose, 2hrs pós-dose, 4hrs pós-dose, 6hrs pós-dose & 24hrs pós-dose no Ciclo2 Dia1; 0hr pré-dose no Ciclo 2 Dia 2, Ciclo 3 Dia 1 e Ciclo 4 Dia 1
Parâmetros Farmacocinéticos (PK): AUC0 - 24h e AUCúltimo no Ciclo 1 Dia 1 - Fase de Escalonamento de Dose (Dose Única)
Prazo: 0h pré-dose, 2, 4, 6 e 24h pós-dose
Caracterizar PK de dose única e múltipla de LDK378 em pacientes pediátricos. AUC: Área sob a curva de concentração plasmática (soro ou sangue) versus tempo AUCúltimo: Área sob a curva de concentração-tempo desde o tempo zero até o último tempo de concentração mensurável AUC0-24h: Área sob a curva de concentração plasmática-tempo t=0- 24h
0h pré-dose, 2, 4, 6 e 24h pós-dose
Parâmetros Farmacocinéticos (PK): AUC0 - 24h e AUCúltimo no Ciclo 2 Dia 1 - Fase de Escalonamento de Dose (Dose Única)
Prazo: 0h pré-dose, 2, 4, 6 e 24h pós-dose
Caracterizar PK de dose única e múltipla de LDK378 em pacientes pediátricos. AUC: Área sob a curva de concentração plasmática (soro ou sangue) versus tempo AUCúltimo: Área sob a curva de concentração-tempo desde o tempo zero até o último tempo de concentração mensurável; AUC0-24h: Área sob a curva de concentração plasmática-tempo t=0-24 h
0h pré-dose, 2, 4, 6 e 24h pós-dose
Parâmetros Farmacocinéticos (PK): AUC0 - 24h e AUCúltimo no Ciclo 2 Dia 1 - Fase de Expansão da Dose (Dose Múltipla)
Prazo: 0h pré-dose, 2, 4, 6 e 24h pós-dose

Caracterizar PK de dose única e múltipla de LDK378 em pacientes pediátricos. Nesta fase, o ceritinibe foi expandido a 500 mg/m2 na alimentação e 510 mg/m2 em jejum administrado por via oral uma vez ao dia e foi avaliado apenas no estado estacionário, Ciclo 2, Dia 1.

AUC: Área sob a concentração plasmática (soro ou sangue) versus curva de tempo AUCúltimo: Área sob a concentração plasmática (soro ou sangue) versus curva temporal área sob a curva concentração-tempo desde o momento zero até o último tempo de concentração mensurável AUC0-24h : Área sob a curva de concentração plasmática-tempo t=0-24 h
0h pré-dose, 2, 4, 6 e 24h pós-dose
Parâmetro PK: Cmax no Ciclo 1 Dia 1 - Fase de Escalonamento de Dose (Dose Única)
Prazo: 0h pré-dose, 2, 4, 6 e 24h pós-dose
Caracterizar PK de dose única e múltipla de LDK378 em pacientes pediátricos. Cmax: concentração máxima (pico) da droga
0h pré-dose, 2, 4, 6 e 24h pós-dose
Parâmetro PK: Cmax no Ciclo 2 Dia 1 - Fase de Escalonamento de Dose (Dose Única)
Prazo: 0h pré-dose, 2, 4, 6 e 24h pós-dose
Caracterizar PK de dose única e múltipla de LDK378 em pacientes pediátricos. Cmax: Concentração máxima (pico) de fármaco.
0h pré-dose, 2, 4, 6 e 24h pós-dose
Parâmetro PK: Cmax no Ciclo 2 Dia 1 - Fase de Expansão da Dose (Dose Múltipla)
Prazo: 0h pré-dose, 2, 4, 6 e 24h pós-dose

Caracterizar PK de dose única e múltipla de LDK378 em pacientes pediátricos. Nesta fase, o ceritinibe foi expandido a 500 mg/m2 na alimentação e 510 mg/m2 em jejum administrado por via oral uma vez ao dia e foi avaliado apenas no estado estacionário, Ciclo 2, Dia 1.

Cmax: concentração máxima (pico) da droga
0h pré-dose, 2, 4, 6 e 24h pós-dose
Parâmetro PK: Tmax no Ciclo 1 Dia 1 - Fase de Escalonamento de Dose (Dose Única)
Prazo: 0h pré-dose, 2, 4, 6 e 24h pós-dose
Caracterizar PK de dose única e múltipla de LDK378 em pacientes pediátricos. Tmax: O tempo para atingir a concentração plasmática máxima
0h pré-dose, 2, 4, 6 e 24h pós-dose
Parâmetro PK: Tmax no Ciclo 2 Dia 1 - Fase de Escalonamento de Dose (Dose Única)
Prazo: 0h pré-dose, 2, 4, 6 e 24h pós-dose
Caracterizar PK de dose única e múltipla de LDK378 em pacientes pediátricos. Tmax: O tempo para atingir a concentração plasmática máxima
0h pré-dose, 2, 4, 6 e 24h pós-dose
Parâmetro PK: Tmax no Ciclo 2 Dia 1 - Fase de Expansão da Dose (Dose Múltipla)
Prazo: 0h pré-dose, 2, 4, 6 e 24h pós-dose

Caracterizar PK de dose única e múltipla de LDK378 em pacientes pediátricos. Nesta fase, o ceritinibe foi expandido a 500 mg/m2 na alimentação e 510 mg/m2 em jejum administrado por via oral uma vez ao dia e foi avaliado apenas no estado estacionário, Ciclo 2, Dia 1.

Caracterizar PK de dose única e múltipla de LDK378 em pacientes pediátricos. Tmax: O tempo para atingir a concentração plasmática máxima
0h pré-dose, 2, 4, 6 e 24h pós-dose
Parâmetro PK: Racc na Fase de Escalonamento de Dose Ciclo 2 Dia 1
Prazo: 0h pré-dose, 2, 4, 6 e 24h pós-dose
Caracterizar PK de dose única e múltipla de LDK378 em pacientes pediátricos. Racc: taxa de acumulação
0h pré-dose, 2, 4, 6 e 24h pós-dose

Colaboradores e Investigadores

É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.

Patrocinador

Novartis Pharmaceuticals

Publicações e links úteis

A pessoa responsável por inserir informações sobre o estudo fornece voluntariamente essas publicações. Estes podem ser sobre qualquer coisa relacionada ao estudo.

Publicações Gerais

Datas de registro do estudo

Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados ​​pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.

Datas Principais do Estudo

Início do estudo (REAL)

28 de agosto de 2013

Conclusão Primária (REAL)

26 de abril de 2019

Conclusão do estudo (REAL)

26 de abril de 2019

Datas de inscrição no estudo

Enviado pela primeira vez

30 de novembro de 2012

Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ

3 de dezembro de 2012

Primeira postagem (ESTIMATIVA)

5 de dezembro de 2012

Atualizações de registro de estudo

Última Atualização Postada (REAL)

9 de junho de 2020

Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade

27 de maio de 2020

Última verificação

1 de maio de 2020

Mais Informações

Termos relacionados a este estudo

Palavras-chave

Termos MeSH relevantes adicionais

Outros números de identificação do estudo

  • CLDK378X2103
  • 2012-002074-31 (EUDRACT_NUMBER)

Plano para dados de participantes individuais (IPD)

Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?

NÃO

Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo

Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA

Sim

Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA

Não

Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .

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