Denna sida har översatts automatiskt och översättningens korrekthet kan inte garanteras. Vänligen se engelsk version för en källtext.

Fas I-studie av LDK378 i pediatrisk, maligniteter med en genetisk förändring i anaplastiskt lymfomkinas (ALK)

27 maj 2020 uppdaterad av: Novartis Pharmaceuticals

En öppen fas I-studie av dosupptrappning av LDK378 hos pediatriska patienter med maligniteter som har en genetisk förändring i anaplastiskt lymfomkinas (ALK)

Syftet med denna studie var att uppskatta den maximalt tolererade dosen och/eller rekommenderad dos för expansion av LDK378 som ett enda medel, bedöma säkerhet, tolerabilitet och antitumöraktivitet och karakterisera farmakokinetiken för engångs- och multipeldoser vid oral administrering till pediatriska patienter med ALK-aktiverade tumörer, med och utan mat.

Studieöversikt

Status

Avslutad

Betingelser

Intervention / Behandling

Detaljerad beskrivning

LDK378 är en ny hämmare av ALK som är aktiv i ett brett spektrum av ALK-aktiverade tumörmodeller, inklusive modeller som drivs av muterade versioner av ALK som är kända för att vara resistenta mot crizotinib och av ALK-genamplifiering.

Det primära syftet med denna studie var att fastställa den maximala tolererade dosen och/eller rekommenderad dos för expansion hos pediatriska patienter, och att avgränsa en klinisk dos som ska användas i framtida pediatriska studier, med och utan mat. Denna studie utvärderade också säkerhet, tolerabilitet, farmakokinetik och preliminära bevis för antitumöraktivitet av LDK378 hos pediatriska patienter med neuroblastom och andra ALK-aktiverade tumörer.

Fastande kohort: varje daglig dos av LDK378 (inklusive dagar som involverade PK-blodprov) togs minst 2 timmar efter sista måltiden och försökspersonerna åt inte förrän 1 timme efter att LDK378 togs. Varje daglig dos av LDK378 togs med 1-2 matskedar (15-30 ml) av lämplig mat (som äppelmos eller fettfri yoghurt) och ett glas vatten

Fed-kohort: varje daglig dos av LDK378 (inklusive dagar som involverade PK-blodprov) togs med, eller inom 30 minuter efter att ha avslutat ett lätt mellanmål med låg fetthalt innehållande 100-300 kalorier och 1,5-2 gram fett.

Studietyp

Interventionell

Inskrivning (Faktisk)

83

Fas

  • Fas 1

Kontakter och platser

Det här avsnittet innehåller kontaktuppgifter för dem som genomför studien och information om var denna studie genomförs.

Studieorter

  • Australien
    • New South Wales
      • Randwick, New South Wales, Australien, 2130
        • Novartis Investigative Site
    • Victoria
      • Parkville, Victoria, Australien, 3052
        • Novartis Investigative Site
  • Frankrike
      • Paris, Frankrike, 75231
        • Novartis Investigative Site
      • Villejuif Cedex, Frankrike, 94805
        • Novartis Investigative Site
  • Förenta staterna
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Förenta staterna, 02215
        • Dana Farber Cancer Institute Dept of Onc
    • New York
      • New York, New York, Förenta staterna, 10017
        • Memorial Sloan Kettering SC - 7
    • Ohio
      • Cincinnati, Ohio, Förenta staterna, 45229-3039
        • Cincinnati Children s Hospital Medical Center Dept of Oncology
    • Tennessee
      • Memphis, Tennessee, Förenta staterna, 38105-2794
        • St Jude s Childrens Research Hospital Dept of Oncology
    • Texas
      • Houston, Texas, Förenta staterna, 77030
        • Texas Children's Hospital Dept of Oncology
  • Italien
    • MI
      • Milano, MI, Italien, 20133
        • Novartis Investigative Site
  • Kanada
    • Ontario
      • Toronto, Ontario, Kanada, M5G 1X8
        • Novartis Investigative Site
  • Korea, Republiken av
      • Seoul, Korea, Republiken av, 03080
        • Novartis Investigative Site
  • Nederländerna
      • Amsterdam, Nederländerna, 1105 AZ
        • Novartis Investigative Site
      • Rotterdam, Nederländerna, 3015 CN
        • Novartis Investigative Site
    • CS
      • Utrecht, CS, Nederländerna, 3584
        • Novartis Investigative Site
  • Spanien
      • Madrid, Spanien, 28009
        • Novartis Investigative Site
    • Catalunya
      • Barcelona, Catalunya, Spanien, 08035
        • Novartis Investigative Site
    • Comunidad Valenciana
      • Valencia, Comunidad Valenciana, Spanien, 46026
        • Novartis Investigative Site
  • Storbritannien
    • Birmingham
      • West Midlands, Birmingham, Storbritannien, B4 6NH
        • Novartis Investigative Site
    • Surrey
      • Sutton, Surrey, Storbritannien, SM2 5PT
        • Novartis Investigative Site
  • Tyskland
      • Berlin, Tyskland, 13353
        • Novartis Investigative Site
      • Essen, Tyskland, 45147
        • Novartis Investigative Site
    • Nordrhein-Westfalen
      • Koeln, Nordrhein-Westfalen, Tyskland, 50937
        • Novartis Investigative Site

Deltagandekriterier

Forskare letar efter personer som passar en viss beskrivning, så kallade behörighetskriterier. Några exempel på dessa kriterier är en persons allmänna hälsotillstånd eller tidigare behandlingar.

Urvalskriterier

Åldrar som är berättigade till studier

1 år till 17 år (BARN)

Tar emot friska volontärer

Nej

Kön som är behöriga för studier

Allt

Beskrivning

Inklusionskriterier:

  • Diagnostiserats med en lokalt avancerad eller metastaserande malignitet som har utvecklats trots standardbehandling, eller för vilken det inte finns någon effektiv standardterapi
  • Ålder ≥ 12 månader och < 18 år
  • Tumören måste ha en genetisk förändring av ALK
  • Patienter måste ha evaluerbar eller mätbar sjukdom.
  • Karnofsky prestationsstatuspoäng ≥ 60 % för patienter > 12 år; Lansky-poäng ≥ 50 % för patienter ≤ 12 år.

Exklusions kriterier:

  • Symtomatiska metastaser i centrala nervsystemet (CNS) som är neurologiskt instabila eller kräver ökande doser av steroider eller lokal CNS-riktad terapi (som strålbehandling, kirurgi eller intratekal kemoterapi) för att kontrollera sin CNS-sjukdom
  • Otillräcklig ändorganfunktion som definieras av specificerade laboratorievärden
  • Kroppsyta (BSA) < 0,35 m2
  • Nedsättning av gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sjukdom som signifikant kan förändra absorptionen av LDK378 (t.ex. ulcerösa sjukdomar, okontrollerat illamående, kräkningar, diarré eller malabsorptionssyndrom)
  • Användning av läkemedel som är kända för att vara starka hämmare eller inducerare av CYP3A4/5 som inte kan avbrytas minst 1 vecka före behandlingsstart med LDK378 och under studiens varaktighet
  • Användning av läkemedel som huvudsakligen metaboliseras av CYP3A4/5 eller CYP2C9 som inte kan avbrytas minst 1 vecka före behandlingsstart med LDK378 och under studiens varaktighet
  • Historik av interstitiell lungsjukdom eller interstitiell pneumonit, inklusive kliniskt signifikant strålningspneumonit
  • Historik av pankreatit eller anamnes på ökat amylas eller lipas som berodde på bukspottkörtelsjukdom.
  • Läkemedel med känd risk för förlängning av QT-intervallet

Studieplan

Det här avsnittet ger detaljer om studieplanen, inklusive hur studien är utformad och vad studien mäter.

Hur är studien utformad?

Designdetaljer

  • Primärt syfte: BEHANDLING
  • Tilldelning: NA
  • Interventionsmodell: SINGLE_GROUP
  • Maskning: INGEN

Vapen och interventioner

Deltagargrupp / Arm
Intervention / Behandling
EXPERIMENTELL: LDK378
Alla deltagare administrerades ett enda medel LDK378 (Ceritinib) oralt, en gång dagligen, kontinuerligt under fasta eller matade förhållanden.
Läkemedel: Ceritinib

LDK378 är en kapsel som tas genom munnen, innehållet kan blandas med mat för pediatriska patienter eller blandas med vatten och ges via nasogastrisk/magsond (NG/G). För patienter i fastande grupp: 1-2 matskedar (15-30 ml) av lämplig mat såsom äppelmos eller fettfri yoghurt och ett glas vatten tilläts.

För patienter i den utfodrade kohorten: LDK378 togs med eller inom 30 minuter efter att ha avslutat ett lätt mellanmål med låg fetthalt innehållande 100-300 kalorier och 1,5-2 gram fett.

Andra namn:
  • LDK378

Vad mäter studien?

Primära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Incidensfrekvens av dosbegränsande toxiciteter (DLT) som uppstår under den första behandlingscykeln
Tidsram: upp till dag 21 efter patientens första dos; cykel = inom de första 21 dagarna efter patientens första dos
En DLT definieras som en biverkning eller onormalt laboratorievärde som bedöms som orelaterade till sjukdom, sjukdomsprogression, interaktuell sjukdom eller samtidiga terapier som inträffar inom de första 21 dagarna av behandling med LDK378 och som uppfyller ett specificerat definierat kriterium. En deltagare med flera förekomster av DLT under en behandling räknas endast en gång i kategorin Biverkningar för den behandlingen. En deltagare med flera DLT inom en primär systemorganklass räknas endast en gång i den totala raden.
upp till dag 21 efter patientens första dos; cykel = inom de första 21 dagarna efter patientens första dos

Sekundära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Sammanfattning av bästa övergripande svar efter övergripande svarsfrekvens (ORR) per utredares bedömning
Tidsram: 30 månader
ORR är andelen deltagare med bästa totala svar av fullständig respons (CR) eller partiell respons (PR). ORR bedömdes per utredare enligt RECIST 1.1 hos deltagare med neuroblastom och andra solida tumörer och enligt International Working Group (IWG) kriterier hos patienter med lymfom. Per RECIST 1.1 (för neuroblastom och andra solida tumörer): CR: försvinnande av alla icke-nodala målskador. Dessutom måste alla patologiska lymfkörtlar som tilldelas som målskador ha en minskning i kortaxel till < 10 mm. PR: minst 30 % minskning av summan av diametern för alla målskador, med baslinjesummadiametrarna som referens. Enligt IWG-kriterier (för patienter med lymfom): CR: normalisering av alla indexnodallesioner eller fullständigt försvinnande av alla indexextranodallesioner. PR: minst 50 % minskning från baslinjen i summan av diametrarna för alla indexlesioner.
30 månader
Duration of Response (DoR) Per utredare Bedömning
Tidsram: 30 månader
DOR definieras som tiden från det första dokumenterade svaret (PR eller CR) till datumet för första dokumenterade sjukdomsprogression (PD) eller dödsfall på grund av någon orsak. DOR bedömdes per utredare enligt RECIST 1.1 hos deltagare med neuroblastom och andra solida tumörer, och enligt International Working Group (IWG) kriterier hos patienter med lymfom. Per RECIST 1.1 (för neuroblastom och andra solida tumörer): CR: försvinnande av alla icke-nodala målskador. Dessutom måste alla patologiska lymfkörtlar som tilldelas som målskador ha en minskning i kortaxel till < 10 mm. PR: minst 30 % minskning av summan av diametern för alla målskador, med baslinjesummadiametrarna som referens. Enligt IWG-kriterier (för patienter med lymfom): CR: normalisering av alla indexnodallesioner eller fullständigt försvinnande av alla indexextranodallesioner. PR: minst 50 % minskning från baslinjen i summan av diametrarna för alla indexlesioner.
30 månader
Progressionsfri överlevnad (PFS) Baserat på utredares bedömning
Tidsram: 30 månader
PFS är tiden från datum för randomisering/start av behandling till datum för händelse definierad som den första dokumenterade progressionen eller dödsfall på grund av någon orsak. PFS bedömdes per utredare enligt RECIST 1.1 hos deltagare med neuroblastom och andra solida tumörer, och enligt International Working Group (IWG) kriterier hos patienter med lymfom. Per RECIST 1.1 (för neuroblastom och andra solida tumörer): CR: försvinnande av alla icke-nodala målskador. Dessutom måste alla patologiska lymfkörtlar som tilldelas som målskador ha en minskning i kortaxel till < 10 mm. PR: minst 30 % minskning av summan av diametern för alla målskador, med baslinjesummadiametrarna som referens. Enligt IWG-kriterier (för patienter med lymfom): CR: normalisering av alla indexnodallesioner eller fullständigt försvinnande av alla indexextranodallesioner. PR: minst 50 % minskning från baslinjen i summan av diametrarna för alla indexlesioner.
30 månader
Plasmakoncentrationstidsprofiler efter behandlingsgrupp i eskaleringsfas
Tidsram: 0 timmar före dos, 2 timmar efter dos, 4 timmar efter dos, 6 timmar efter dos & 24 timmar efter dos i cykel 1 dag 1 & cykel 2 dag 1; 0 timmars fördos i cykel 1 dag 15, cykel 2 dag 1, cykel 2 dag 2, cykel 3 dag 1 & cykel 4 dag 1
Karakterisera enkel- och flerdos-PK av LDK378 hos pediatriska patienter. Endast PK-plasmakoncentrationer med ej saknat provtagningsdatum och tidpunkt, och för vilka datum och tidpunkt för sista dos före PK-provtagningen saknas, inkluderades i PK-analysen.
0 timmar före dos, 2 timmar efter dos, 4 timmar efter dos, 6 timmar efter dos & 24 timmar efter dos i cykel 1 dag 1 & cykel 2 dag 1; 0 timmars fördos i cykel 1 dag 15, cykel 2 dag 1, cykel 2 dag 2, cykel 3 dag 1 & cykel 4 dag 1
Plasmakoncentrationstidsprofiler efter behandlingsgrupp i expansionsfas
Tidsram: 0 timmar före dos Cykel 1 Dag 1, cykel 1 Dag 15; 0 timmar före dos, 2 timmar efter dos, 4 timmar efter dos, 6 timmar efter dos & 24 timmar efter dos i cykel 2 dag 1; 0 timmars fördos i cykel 2 dag 2, cykel 3 dag 1 och cykel 4 dag 1
Karakterisera enkel- och flerdos-PK av LDK378 hos pediatriska patienter. Endast PK-plasmakoncentrationer med ej saknat provtagningsdatum och tidpunkt, och för vilka datum och tidpunkt för sista dos före PK-provtagningen saknas, inkluderades i PK-analysen.
0 timmar före dos Cykel 1 Dag 1, cykel 1 Dag 15; 0 timmar före dos, 2 timmar efter dos, 4 timmar efter dos, 6 timmar efter dos & 24 timmar efter dos i cykel 2 dag 1; 0 timmars fördos i cykel 2 dag 2, cykel 3 dag 1 och cykel 4 dag 1
Farmakokinetik (PK) parametrar: AUC0 - 24h & AUClast i cykel 1 Dag 1 - Doseskaleringsfas (enkeldos)
Tidsram: 0 timmar före dos, 2, 4, 6 & 24 timmar efter dos
Karakterisera enkel- och flerdos-PK av LDK378 hos pediatriska patienter. AUC: Area under plasmakoncentrationen (serum eller blod) kontra tidkurvan AUClast: Arean under kurvan för koncentration-tid från tid noll till den senaste mätbara koncentrationstiden AUC0-24h: Area under plasmakoncentration-tid-kurvan t=0- 24 h
0 timmar före dos, 2, 4, 6 & 24 timmar efter dos
Farmakokinetik (PK) parametrar: AUC0 - 24h & AUClast i cykel 2 Dag 1 - Doseskaleringsfas (enkeldos)
Tidsram: 0 timmar före dos, 2, 4, 6 & 24 timmar efter dos
Karakterisera enkel- och flerdos-PK av LDK378 hos pediatriska patienter. AUC: Area under plasma- (serum eller blod) koncentration kontra tidkurva AUClast: Area under koncentration-tid-kurvan från tid noll till den senaste mätbara koncentrationstiden; AUC0-24h: Area under plasmakoncentration-tid-kurvan t=0-24 timmar
0 timmar före dos, 2, 4, 6 & 24 timmar efter dos
Farmakokinetik (PK) parametrar: AUC0 - 24h & AUClast i cykel 2 Dag 1 - Dosexpansionsfas (flera doser)
Tidsram: 0 timmar före dos, 2, 4, 6 & 24 timmar efter dos

Karakterisera enkel- och flerdos-PK av LDK378 hos pediatriska patienter. I denna fas utökades ceritinib med 500 mg/m2 utfodrat och 510 mg/m2 fastande administrerat oralt en gång dagligen och utvärderades endast vid steady state, cykel 2 dag 1.

AUC: Area under plasma- (serum eller blod) koncentration kontra tidkurvan AUClast: Area under plasma (serum eller blod) koncentration kontra tid curverea under koncentration-tidskurvan från tid noll till den senaste mätbara koncentrationstiden AUC0-24h : Area under plasmakoncentration-tid-kurvan t=0-24 timmar
0 timmar före dos, 2, 4, 6 & 24 timmar efter dos
PK-parameter: Cmax i cykel 1 Dag 1 - Doseskaleringsfas (enkeldos)
Tidsram: 0 timmar före dos, 2, 4, 6 & 24 timmar efter dos
Karakterisera enkel- och flerdos-PK av LDK378 hos pediatriska patienter. Cmax: Maximal (topp) koncentration av läkemedel
0 timmar före dos, 2, 4, 6 & 24 timmar efter dos
PK-parameter: Cmax i cykel 2 Dag 1 - Doseskaleringsfas (enkeldos)
Tidsram: 0 timmar före dos, 2, 4, 6 & 24 timmar efter dos
Karakterisera enkel- och flerdos-PK av LDK378 hos pediatriska patienter. Cmax: Maximal (topp) koncentration av läkemedel.
0 timmar före dos, 2, 4, 6 & 24 timmar efter dos
PK-parameter: Cmax i cykel 2 Dag 1 - Dosexpansionsfas (flera doser)
Tidsram: 0 timmar före dos, 2, 4, 6 & 24 timmar efter dos

Karakterisera enkel- och flerdos-PK av LDK378 hos pediatriska patienter. I denna fas utökades ceritinib med 500 mg/m2 utfodrat och 510 mg/m2 fastande administrerat oralt en gång dagligen och utvärderades endast vid steady state, cykel 2 dag 1.

Cmax: Maximal (topp) koncentration av läkemedel
0 timmar före dos, 2, 4, 6 & 24 timmar efter dos
PK-parameter: Tmax i cykel 1 Dag 1 - Doseskaleringsfas (enkeldos)
Tidsram: 0 timmar före dos, 2, 4, 6 & 24 timmar efter dos
Karakterisera enkel- och flerdos-PK av LDK378 hos pediatriska patienter. Tmax: Tiden för att nå maximal plasmakoncentration
0 timmar före dos, 2, 4, 6 & 24 timmar efter dos
PK-parameter: Tmax i cykel 2 Dag 1 - Doseskaleringsfas (enkeldos)
Tidsram: 0 timmar före dos, 2, 4, 6 & 24 timmar efter dos
Karakterisera enkel- och flerdos-PK av LDK378 hos pediatriska patienter. Tmax: Tiden för att nå maximal plasmakoncentration
0 timmar före dos, 2, 4, 6 & 24 timmar efter dos
PK-parameter: Tmax i cykel 2 Dag 1 - Dosexpansionsfas (flera doser)
Tidsram: 0 timmar före dos, 2, 4, 6 & 24 timmar efter dos

Karakterisera enkel- och flerdos-PK av LDK378 hos pediatriska patienter. I denna fas utökades ceritinib med 500 mg/m2 utfodrat och 510 mg/m2 fastande administrerat oralt en gång dagligen och utvärderades endast vid steady state, cykel 2 dag 1.

Karakterisera enkel- och flerdos-PK av LDK378 hos pediatriska patienter. Tmax: Tiden för att nå maximal plasmakoncentration
0 timmar före dos, 2, 4, 6 & 24 timmar efter dos
PK-parameter: Racc i Doseskaleringsfas Cykel 2 Dag 1
Tidsram: 0 timmar före dos, 2, 4, 6 & 24 timmar efter dos
Karakterisera enkel- och flerdos-PK av LDK378 hos pediatriska patienter. Racc: Ackumuleringsförhållande
0 timmar före dos, 2, 4, 6 & 24 timmar efter dos

Samarbetspartners och utredare

Det är här du hittar personer och organisationer som är involverade i denna studie.

Sponsor

Novartis Pharmaceuticals

Publikationer och användbara länkar

Den som ansvarar för att lägga in information om studien tillhandahåller frivilligt dessa publikationer. Dessa kan handla om allt som har med studien att göra.

Allmänna publikationer

Studieavstämningsdatum

Dessa datum spårar framstegen för inlämningar av studieposter och sammanfattande resultat till ClinicalTrials.gov. Studieposter och rapporterade resultat granskas av National Library of Medicine (NLM) för att säkerställa att de uppfyller specifika kvalitetskontrollstandarder innan de publiceras på den offentliga webbplatsen.

Studera stora datum

Studiestart (FAKTISK)

28 augusti 2013

Primärt slutförande (FAKTISK)

26 april 2019

Avslutad studie (FAKTISK)

26 april 2019

Studieregistreringsdatum

Först inskickad

30 november 2012

Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna

3 december 2012

Första postat (UPPSKATTA)

5 december 2012

Uppdateringar av studier

Senaste uppdatering publicerad (FAKTISK)

9 juni 2020

Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna

27 maj 2020

Senast verifierad

1 maj 2020

Mer information

Termer relaterade till denna studie

Nyckelord

Ytterligare relevanta MeSH-villkor

Andra studie-ID-nummer

  • CLDK378X2103
  • 2012-002074-31 (EUDRACT_NUMBER)

Plan för individuella deltagardata (IPD)

Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?

NEJ

Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument

Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt

Ja

Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt

Nej

Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .

Prenumerera