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Étude de phase I de LDK378 dans les tumeurs malignes pédiatriques avec altération génétique de la kinase du lymphome anaplasique (ALK)

27 mai 2020 mis à jour par: Novartis Pharmaceuticals

Une étude de phase I, ouverte, à dose croissante de LDK378 chez des patients pédiatriques atteints de tumeurs malignes présentant une altération génétique de la kinase du lymphome anaplasique (ALK)

Le but de cette étude était d'estimer la dose maximale tolérée et/ou la dose recommandée pour l'expansion de LDK378 en tant qu'agent unique, d'évaluer l'innocuité, la tolérabilité et l'activité antitumorale et de caractériser la pharmacocinétique de doses uniques et multiples lorsqu'il est administré par voie orale à des patients pédiatriques atteints de Tumeurs activées par ALK, avec et sans nourriture.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

LDK378 est un nouvel inhibiteur d'ALK qui est actif dans une large gamme de modèles de tumeurs activées par ALK, y compris des modèles pilotés par des versions mutées d'ALK connues pour être résistantes au crizotinib, et par l'amplification du gène ALK.

L'objectif principal de cette étude était de déterminer la dose maximale tolérée et/ou la dose recommandée pour l'expansion chez les patients pédiatriques, et de définir une dose clinique à utiliser dans toute étude pédiatrique future, avec et sans nourriture. Cette étude a également évalué l'innocuité, la tolérabilité, la pharmacocinétique et les preuves préliminaires de l'activité antitumorale de LDK378 chez des patients pédiatriques atteints de neuroblastome et d'autres tumeurs activées par ALK.

Cohorte à jeun : chaque dose quotidienne de LDK378 (y compris les jours impliquant un prélèvement sanguin PK) a été prise au moins 2 heures après le dernier repas et les sujets n'ont pas mangé avant 1 heure après la prise de LDK378. Chaque dose quotidienne de LDK378 a été prise avec 1 à 2 cuillères à soupe (15 à 30 ml) d'un aliment approprié (tel que de la compote de pommes ou du yaourt sans gras) et un verre d'eau

Cohorte nourrie : chaque dose quotidienne de LDK378 (y compris les jours impliquant un prélèvement sanguin PK) a été prise avec ou dans les 30 minutes après avoir terminé une collation légère faible en gras contenant 100 à 300 calories et 1,5 à 2 grammes de gras.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

83

Phase

  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • Allemagne
      • Berlin, Allemagne, 13353
        • Novartis Investigative Site
      • Essen, Allemagne, 45147
        • Novartis Investigative Site
    • Nordrhein-Westfalen
      • Koeln, Nordrhein-Westfalen, Allemagne, 50937
        • Novartis Investigative Site
  • Australie
    • New South Wales
      • Randwick, New South Wales, Australie, 2130
        • Novartis Investigative Site
    • Victoria
      • Parkville, Victoria, Australie, 3052
        • Novartis Investigative Site
  • Canada
    • Ontario
      • Toronto, Ontario, Canada, M5G 1X8
        • Novartis Investigative Site
  • Corée, République de
      • Seoul, Corée, République de, 03080
        • Novartis Investigative Site
  • Espagne
      • Madrid, Espagne, 28009
        • Novartis Investigative Site
    • Catalunya
      • Barcelona, Catalunya, Espagne, 08035
        • Novartis Investigative Site
    • Comunidad Valenciana
      • Valencia, Comunidad Valenciana, Espagne, 46026
        • Novartis Investigative Site
  • France
      • Paris, France, 75231
        • Novartis Investigative Site
      • Villejuif Cedex, France, 94805
        • Novartis Investigative Site
  • Italie
    • MI
      • Milano, MI, Italie, 20133
        • Novartis Investigative Site
  • Pays-Bas
      • Amsterdam, Pays-Bas, 1105 AZ
        • Novartis Investigative Site
      • Rotterdam, Pays-Bas, 3015 CN
        • Novartis Investigative Site
    • CS
      • Utrecht, CS, Pays-Bas, 3584
        • Novartis Investigative Site
  • Royaume-Uni
    • Birmingham
      • West Midlands, Birmingham, Royaume-Uni, B4 6NH
        • Novartis Investigative Site
    • Surrey
      • Sutton, Surrey, Royaume-Uni, SM2 5PT
        • Novartis Investigative Site
  • États-Unis
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, États-Unis, 02215
        • Dana Farber Cancer Institute Dept of Onc
    • New York
      • New York, New York, États-Unis, 10017
        • Memorial Sloan Kettering SC - 7
    • Ohio
      • Cincinnati, Ohio, États-Unis, 45229-3039
        • Cincinnati Children s Hospital Medical Center Dept of Oncology
    • Tennessee
      • Memphis, Tennessee, États-Unis, 38105-2794
        • St Jude s Childrens Research Hospital Dept of Oncology
    • Texas
      • Houston, Texas, États-Unis, 77030
        • Texas Children's Hospital Dept of Oncology

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

1 an à 17 ans (ENFANT)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

  • Diagnostiqué avec une tumeur maligne localement avancée ou métastatique qui a progressé malgré le traitement standard, ou pour laquelle il n'existe aucun traitement standard efficace
  • Âge ≥ 12 mois et < 18 ans
  • La tumeur doit porter une altération génétique de l'ALK
  • Les patients doivent avoir une maladie évaluable ou mesurable.
  • Score de statut de performance de Karnofsky ≥ 60 % pour les patients > 12 ans ; Score de Lansky ≥ 50 % pour les patients ≤ 12 ans.

Critère d'exclusion:

  • Métastases symptomatiques du système nerveux central (SNC) qui sont neurologiquement instables ou qui nécessitent des doses croissantes de stéroïdes ou une thérapie locale dirigée vers le SNC (telle que la radiothérapie, la chirurgie ou la chimiothérapie intrathécale) pour contrôler leur maladie du SNC
  • Fonction inadéquate des organes cibles telle que définie par les valeurs de laboratoire spécifiées
  • Surface corporelle (BSA) < 0,35 m2
  • Altération de la fonction gastro-intestinale (GI) ou maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption de LDK378 (par exemple, maladies ulcéreuses, nausées, vomissements, diarrhée ou syndrome de malabsorption non contrôlés)
  • Utilisation de médicaments connus pour être de puissants inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4/5 qui ne peuvent pas être interrompus au moins 1 semaine avant le début du traitement par LDK378 et pendant la durée de l'étude
  • Utilisation de médicaments principalement métabolisés par le CYP3A4/5 ou le CYP2C9 qui ne peuvent pas être interrompus au moins 1 semaine avant le début du traitement par LDK378 et pendant la durée de l'étude
  • Antécédents de maladie pulmonaire interstitielle ou de pneumopathie interstitielle, y compris de pneumopathie radique cliniquement significative
  • Antécédents de pancréatite ou antécédents d'augmentation de l'amylase ou de la lipase due à une maladie pancréatique.
  • Médicaments à risque connu d'allongement de l'intervalle QT

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: TRAITEMENT
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: SINGLE_GROUP
  • Masquage: AUCUN

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
EXPÉRIMENTAL: LDK378
Tous les participants ont reçu un agent unique LDK378 (ceritinib) par voie orale, une fois par jour, en continu à jeun ou nourris.
Médicament: Céritinib

LDK378 est une gélule prise par voie orale, le contenu peut être mélangé avec de la nourriture pour les patients pédiatriques ou mélangé avec de l'eau et administré via une sonde nasogastrique/gastrique (NG/G). Pour les patients du groupe à jeun : 1 à 2 cuillères à soupe (15 à 30 mL) d'un aliment approprié tel que de la compote de pommes ou du yogourt sans gras et un verre d'eau étaient autorisés.

Pour les patients de la cohorte nourrie : le LDK378 a été pris avec ou dans les 30 minutes suivant la fin d'une collation légère faible en gras contenant 100 à 300 calories et 1,5 à 2 grammes de matières grasses.

Autres noms:
  • LDK378

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Taux d'incidence des toxicités limitant la dose (DLT) survenant au cours du premier cycle de traitement
Délai: jusqu'au jour 21 après la première dose du patient ; cycle = dans les 21 premiers jours suivant la première dose du patient
Un DLT est défini comme un événement indésirable ou une valeur de laboratoire anormale évaluée comme non liée à la maladie, à la progression de la maladie, à une maladie intercurrente ou à des traitements concomitants qui survient au cours des 21 premiers jours de traitement avec LDK378 et répond à des critères définis spécifiés. Un participant présentant plusieurs occurrences de DLT sous un traitement n'est compté qu'une seule fois dans la catégorie des événements indésirables pour ce traitement. Un participant avec plusieurs DLT dans une classe d'organes de système primaire n'est compté qu'une seule fois dans la ligne totale.
jusqu'au jour 21 après la première dose du patient ; cycle = dans les 21 premiers jours suivant la première dose du patient

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Résumé de la meilleure réponse globale par taux de réponse global (ORR) par évaluation de l'investigateur
Délai: 30 mois
ORR est le pourcentage de participants avec une meilleure réponse globale de réponse complète (CR) ou de réponse partielle (PR). L'ORR a été évalué par l'investigateur selon RECIST 1.1 chez les participants atteints de neuroblastome et d'autres tumeurs solides, et selon les critères du Groupe de travail international (IWG) chez les patients atteints de lymphome. Selon RECIST 1.1 (pour le neuroblastome et autres tumeurs solides) : RC : disparition de toutes les lésions cibles non ganglionnaires. De plus, tous les ganglions lymphatiques pathologiques désignés comme lésions cibles doivent avoir une réduction du petit axe à < 10 mm. PR : diminution d'au moins 30 % de la somme des diamètres de toutes les lésions cibles, en prenant comme référence la somme des diamètres de référence. Selon les critères IWG (pour les patients atteints de lymphome) : RC : normalisation de toutes les lésions ganglionnaires index ou disparition complète de toutes les lésions extraganglionnaires index. PR : diminution d'au moins 50 % par rapport à la valeur initiale de la somme des diamètres de toutes les lésions index.
30 mois
Durée de la réponse (DoR) par évaluation par l'investigateur
Délai: 30 mois
La DOR est définie comme le temps écoulé entre la première réponse documentée (RP ou CR) et la date de la première progression documentée de la maladie (PD) ou du décès quelle qu'en soit la cause. Le DOR a été évalué par l'investigateur selon RECIST 1.1 chez les participants atteints de neuroblastome et d'autres tumeurs solides, et selon les critères du Groupe de travail international (IWG) chez les patients atteints de lymphome. Selon RECIST 1.1 (pour le neuroblastome et autres tumeurs solides) : RC : disparition de toutes les lésions cibles non ganglionnaires. De plus, tous les ganglions lymphatiques pathologiques désignés comme lésions cibles doivent avoir une réduction du petit axe à < 10 mm. PR : diminution d'au moins 30 % de la somme des diamètres de toutes les lésions cibles, en prenant comme référence la somme des diamètres de référence. Selon les critères IWG (pour les patients atteints de lymphome) : RC : normalisation de toutes les lésions ganglionnaires index ou disparition complète de toutes les lésions extraganglionnaires index. PR : diminution d'au moins 50 % par rapport à la valeur initiale de la somme des diamètres de toutes les lésions index.
30 mois
Survie sans progression (SSP) basée sur l'évaluation de l'investigateur
Délai: 30 mois
La SSP est le temps écoulé entre la date de randomisation/début du traitement et la date de l'événement défini comme la première progression documentée ou le décès quelle qu'en soit la cause. La SSP a été évaluée par l'investigateur selon RECIST 1.1 chez les participants atteints de neuroblastome et d'autres tumeurs solides, et selon les critères du Groupe de travail international (IWG) chez les patients atteints de lymphome. Selon RECIST 1.1 (pour le neuroblastome et autres tumeurs solides) : RC : disparition de toutes les lésions cibles non ganglionnaires. De plus, tous les ganglions lymphatiques pathologiques désignés comme lésions cibles doivent avoir une réduction du petit axe à < 10 mm. PR : diminution d'au moins 30 % de la somme des diamètres de toutes les lésions cibles, en prenant comme référence la somme des diamètres de référence. Selon les critères IWG (pour les patients atteints de lymphome) : RC : normalisation de toutes les lésions ganglionnaires index ou disparition complète de toutes les lésions extraganglionnaires index. PR : diminution d'au moins 50 % par rapport à la valeur initiale de la somme des diamètres de toutes les lésions index.
30 mois
Profils temporels de concentration plasmatique par groupe de traitement en phase d'escalade
Délai: 0 h avant l'administration, 2 h après l'administration, 4 h après l'administration, 6 h après l'administration et 24 h après l'administration du cycle 1, jour 1 et cycle 2, jour 1 ; 0 h pré-dose dans Cycle 1 Jour 15, Cycle 2 Jour 1, Cycle 2 Jour 2, Cycle 3 jour 1 & Cycle 4 Jour 1
Caractériser la pharmacocinétique à dose unique et à doses multiples de LDK378 chez les patients pédiatriques. Seules les concentrations plasmatiques PK avec une date et une heure d'échantillonnage non manquantes, et pour lesquelles la date et l'heure de la dernière dose avant le prélèvement de l'échantillon PK ne manquent pas, ont été incluses dans l'analyse PK.
0 h avant l'administration, 2 h après l'administration, 4 h après l'administration, 6 h après l'administration et 24 h après l'administration du cycle 1, jour 1 et cycle 2, jour 1 ; 0 h pré-dose dans Cycle 1 Jour 15, Cycle 2 Jour 1, Cycle 2 Jour 2, Cycle 3 jour 1 & Cycle 4 Jour 1
Profils temporels de concentration plasmatique par groupe de traitement en phase d'expansion
Délai: 0h pré-dose Cycle 1 Jour 1, cycle 1 Jour 15 ; 0 heure avant la dose, 2 heures après la dose, 4 heures après la dose, 6 heures après la dose et 24 heures après la dose dans le Cycle 2 Jour 1 ; 0 h pré-dose dans Cycle2 Jour 2, Cycle 3 Jour 1 & Cycle 4 Jour 1
Caractériser la pharmacocinétique à dose unique et à doses multiples de LDK378 chez les patients pédiatriques. Seules les concentrations plasmatiques PK avec une date et une heure d'échantillonnage non manquantes, et pour lesquelles la date et l'heure de la dernière dose avant le prélèvement de l'échantillon PK ne manquent pas, ont été incluses dans l'analyse PK.
0h pré-dose Cycle 1 Jour 1, cycle 1 Jour 15 ; 0 heure avant la dose, 2 heures après la dose, 4 heures après la dose, 6 heures après la dose et 24 heures après la dose dans le Cycle 2 Jour 1 ; 0 h pré-dose dans Cycle2 Jour 2, Cycle 3 Jour 1 & Cycle 4 Jour 1
Paramètres pharmacocinétiques (PK) : ASC0 - 24h et ASCdernière du cycle 1 Jour 1 - Phase d'escalade de dose (dose unique)
Délai: 0 h avant la dose, 2, 4, 6 et 24 h après la dose
Caractériser la pharmacocinétique à dose unique et à doses multiples de LDK378 chez les patients pédiatriques. ASC : aire sous la courbe concentration plasmatique (sérum ou sang) en fonction du temps ASCdernière : aire sous la courbe concentration-temps du temps zéro à la dernière concentration mesurable temps ASC0-24h : aire sous la courbe concentration plasmatique-temps t=0- 24h
0 h avant la dose, 2, 4, 6 et 24 h après la dose
Paramètres pharmacocinétiques (PK) : ASC0 - 24h et ASCdernière au cycle 2 Jour 1 - Phase d'escalade de dose (dose unique)
Délai: 0 h avant la dose, 2, 4, 6 et 24 h après la dose
Caractériser la pharmacocinétique à dose unique et à doses multiples de LDK378 chez les patients pédiatriques. ASC : aire sous la courbe concentration plasmatique (sérum ou sang) en fonction du temps ASCdernière : aire sous la courbe concentration-temps du temps zéro au dernier temps de concentration mesurable ; ASC0-24h : Aire sous la courbe concentration plasmatique-temps t=0-24 h
0 h avant la dose, 2, 4, 6 et 24 h après la dose
Paramètres pharmacocinétiques (PK) : ASC0 - 24h et ASCdernière au cycle 2 Jour 1 - Phase d'expansion de la dose (doses multiples)
Délai: 0 h avant la dose, 2, 4, 6 et 24 h après la dose

Caractériser la pharmacocinétique à dose unique et à doses multiples de LDK378 chez les patients pédiatriques. Au cours de cette phase, le céritinib a été étendu à 500 mg/m2 à jeun et 510 mg/m2 à jeun administrés par voie orale une fois par jour et n'a été évalué qu'à l'état d'équilibre, cycle 2, jour 1.

ASC : aire sous la courbe de concentration plasmatique (sérum ou sang) en fonction du temps ASCdernière : aire sous la courbe de concentration plasmatique (sérum ou sang) en fonction du temps aire sous la courbe concentration-temps du temps zéro à la dernière concentration mesurable temps ASC0-24 h : Aire sous la courbe concentration plasmatique-temps t=0-24 h
0 h avant la dose, 2, 4, 6 et 24 h après la dose
Paramètre PK : Cmax au cycle 1, jour 1 - Phase d'escalade de dose (dose unique)
Délai: 0 h avant la dose, 2, 4, 6 et 24 h après la dose
Caractériser la pharmacocinétique à dose unique et à doses multiples de LDK378 chez les patients pédiatriques. Cmax : concentration maximale (pic) de médicament
0 h avant la dose, 2, 4, 6 et 24 h après la dose
Paramètre PK : Cmax au cycle 2, jour 1 - Phase d'escalade de dose (dose unique)
Délai: 0 h avant la dose, 2, 4, 6 et 24 h après la dose
Caractériser la pharmacocinétique à dose unique et à doses multiples de LDK378 chez les patients pédiatriques. Cmax : concentration maximale (pic) de médicament.
0 h avant la dose, 2, 4, 6 et 24 h après la dose
Paramètre PK : Cmax au cycle 2, jour 1 - Phase d'expansion de la dose (doses multiples)
Délai: 0 h avant la dose, 2, 4, 6 et 24 h après la dose

Caractériser la pharmacocinétique à dose unique et à doses multiples de LDK378 chez les patients pédiatriques. Au cours de cette phase, le céritinib a été étendu à 500 mg/m2 à jeun et 510 mg/m2 à jeun administrés par voie orale une fois par jour et n'a été évalué qu'à l'état d'équilibre, cycle 2, jour 1.

Cmax : concentration maximale (pic) de médicament
0 h avant la dose, 2, 4, 6 et 24 h après la dose
Paramètre PK : Tmax au cycle 1, jour 1 - Phase d'escalade de dose (dose unique)
Délai: 0 h avant la dose, 2, 4, 6 et 24 h après la dose
Caractériser la pharmacocinétique à dose unique et à doses multiples de LDK378 chez les patients pédiatriques. Tmax : Le temps nécessaire pour atteindre la concentration plasmatique maximale
0 h avant la dose, 2, 4, 6 et 24 h après la dose
Paramètre PK : Tmax au cycle 2, jour 1 - Phase d'escalade de dose (dose unique)
Délai: 0 h avant la dose, 2, 4, 6 et 24 h après la dose
Caractériser la pharmacocinétique à dose unique et à doses multiples de LDK378 chez les patients pédiatriques. Tmax : Le temps nécessaire pour atteindre la concentration plasmatique maximale
0 h avant la dose, 2, 4, 6 et 24 h après la dose
Paramètre PK : Tmax au cycle 2, jour 1 - Phase d'expansion de la dose (doses multiples)
Délai: 0 h avant la dose, 2, 4, 6 et 24 h après la dose

Caractériser la pharmacocinétique à dose unique et à doses multiples de LDK378 chez les patients pédiatriques. Au cours de cette phase, le céritinib a été étendu à 500 mg/m2 à jeun et 510 mg/m2 à jeun administrés par voie orale une fois par jour et n'a été évalué qu'à l'état d'équilibre, cycle 2, jour 1.

Caractériser la pharmacocinétique à dose unique et à doses multiples de LDK378 chez les patients pédiatriques. Tmax : Le temps nécessaire pour atteindre la concentration plasmatique maximale
0 h avant la dose, 2, 4, 6 et 24 h après la dose
Paramètre PK : Racc dans la phase d'escalade de dose Cycle 2 Jour 1
Délai: 0 h avant la dose, 2, 4, 6 et 24 h après la dose
Caractériser la pharmacocinétique à dose unique et à doses multiples de LDK378 chez les patients pédiatriques. Racc : ratio d'accumulation
0 h avant la dose, 2, 4, 6 et 24 h après la dose

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Novartis Pharmaceuticals

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (RÉEL)

28 août 2013

Achèvement primaire (RÉEL)

26 avril 2019

Achèvement de l'étude (RÉEL)

26 avril 2019

Dates d'inscription aux études

Première soumission

30 novembre 2012

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

3 décembre 2012

Première publication (ESTIMATION)

5 décembre 2012

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (RÉEL)

9 juin 2020

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

27 mai 2020

Dernière vérification

1 mai 2020

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • CLDK378X2103
  • 2012-002074-31 (EUDRACT_NUMBER)

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

NON

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Oui

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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