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LDK378 在具有间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 遗传改变的小儿恶性肿瘤中的 I 期研究

2020年5月27日 更新者：Novartis Pharmaceuticals

LDK378 在间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 有遗传改变的儿童恶性肿瘤患者中的 I 期、开放标签、剂量递增研究

本研究的目的是评估 LDK378 作为单一药物的最大耐受剂量和/或推荐剂量，评估安全性、耐受性和抗肿瘤活性，并描述单剂量和多剂量药代动力学特征ALK 激活的肿瘤，有和没有食物。

研究概览

地位

完全的

条件

干预/治疗

详细说明

LDK378 是一种新型 ALK 抑制剂，在广泛的 ALK 激活肿瘤模型中具有活性，包括由已知对克唑替尼耐药的 ALK 突变版本和 ALK 基因扩增驱动的模型。

本研究的主要目的是确定儿科患者扩展的最大耐受剂量和/或推荐剂量，并描述用于任何未来儿科研究的临床剂量，有和没有食物。 该研究还评估了 LDK378 在患有神经母细胞瘤和其他 ALK 激活肿瘤的儿科患者中的安全性、耐受性、PK 和抗肿瘤活性的初步证据。

禁食队列：LDK378 的每日剂量（包括涉及 PK 血液采样的天数）在最后一餐后至少 2 小时服用，受试者直到服用 LDK378 后 1 小时才进食。 LDK378 的每日剂量与 1-2 汤匙（15-30 毫升）适当的食物（如苹果酱或脱脂酸奶）和一杯水一起服用

进食队列：每日剂量的 LDK378（包括涉及 PK 血液采样的天数）与含 100-300 卡路里和 1.5-2 克脂肪的低脂小吃一起服用，或在吃完低脂小吃后 30 分钟内服用。

研究类型

介入性

注册 (实际的)

83

阶段

  • 阶段1

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 加拿大
    • Ontario
      • Toronto、Ontario、加拿大、M5G 1X8
        • Novartis Investigative Site
  • 大韩民国
      • Seoul、大韩民国、03080
        • Novartis Investigative Site
  • 德国
      • Berlin、德国、13353
        • Novartis Investigative Site
      • Essen、德国、45147
        • Novartis Investigative Site
    • Nordrhein-Westfalen
      • Koeln、Nordrhein-Westfalen、德国、50937
        • Novartis Investigative Site
  • 意大利
    • MI
      • Milano、MI、意大利、20133
        • Novartis Investigative Site
  • 法国
      • Paris、法国、75231
        • Novartis Investigative Site
      • Villejuif Cedex、法国、94805
        • Novartis Investigative Site
  • 澳大利亚
    • New South Wales
      • Randwick、New South Wales、澳大利亚、2130
        • Novartis Investigative Site
    • Victoria
      • Parkville、Victoria、澳大利亚、3052
        • Novartis Investigative Site
  • 美国
    • Massachusetts
      • Boston、Massachusetts、美国、02215
        • Dana Farber Cancer Institute Dept of Onc
    • New York
      • New York、New York、美国、10017
        • Memorial Sloan Kettering SC - 7
    • Ohio
      • Cincinnati、Ohio、美国、45229-3039
        • Cincinnati Children s Hospital Medical Center Dept of Oncology
    • Tennessee
      • Memphis、Tennessee、美国、38105-2794
        • St Jude s Childrens Research Hospital Dept of Oncology
    • Texas
      • Houston、Texas、美国、77030
        • Texas Children's Hospital Dept of Oncology
  • 英国
    • Birmingham
      • West Midlands、Birmingham、英国、B4 6NH
        • Novartis Investigative Site
    • Surrey
      • Sutton、Surrey、英国、SM2 5PT
        • Novartis Investigative Site
  • 荷兰
      • Amsterdam、荷兰、1105 AZ
        • Novartis Investigative Site
      • Rotterdam、荷兰、3015 CN
        • Novartis Investigative Site
    • CS
      • Utrecht、CS、荷兰、3584
        • Novartis Investigative Site
  • 西班牙
      • Madrid、西班牙、28009
        • Novartis Investigative Site
    • Catalunya
      • Barcelona、Catalunya、西班牙、08035
        • Novartis Investigative Site
    • Comunidad Valenciana
      • Valencia、Comunidad Valenciana、西班牙、46026
        • Novartis Investigative Site

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

1年 至 17年 (孩子)

接受健康志愿者

不

有资格学习的性别

全部

描述

纳入标准：

  • 被诊断患有局部晚期或转移性恶性肿瘤，尽管进行了标准治疗，但仍出现进展，或者没有有效的标准治疗
  • 年龄 ≥ 12 个月且 < 18 岁
  • 肿瘤必须携带 ALK 基因改变
  • 患者必须患有可评估或可测量的疾病。
  • 对于年龄 > 12 岁的患者，Karnofsky 体能状态评分≥ 60%； ≤ 12 岁的患者 Lansky 评分≥ 50%。

排除标准：

  • 有症状的中枢神经系统 (CNS) 转移，神经系统不稳定或需要增加类固醇剂量或局部 CNS 定向治疗（如放疗、手术或鞘内化疗）以控制其 CNS 疾病
  • 指定实验室值定义的终末器官功能不足
  • 体表面积 (BSA) < 0.35 m2
  • 可能显着改变 LDK378 吸收的胃肠道 (GI) 功能受损或胃肠道疾病（例如，溃疡性疾病、无法控制的恶心、呕吐、腹泻或吸收不良综合征）
  • 使用已知为 CYP3A4/5 的强抑制剂或诱导剂的药物，并且在 LDK378 治疗开始前至少 1 周和研究期间不能停药
  • 使用主要由 CYP3A4/5 或 CYP2C9 代谢的药物，在 LDK378 治疗开始前至少 1 周和研究期间不能停药
  • 间质性肺病或间质性肺炎病史，包括有临床意义的放射性肺炎
  • 胰腺炎病史或因胰腺疾病导致淀粉酶或脂肪酶升高的病史。
  • 已知有延长 QT 间期风险的药物

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：北美
  • 介入模型：单组
  • 屏蔽：没有任何

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：LDK378
所有参与者每天一次在禁食或进食条件下连续口服单药 LDK378（色瑞替尼）。
药品：色瑞替尼

LDK378 是一种口服胶囊，内容物可以与儿科患者的食物混合或与水混合并通过鼻胃管/胃管 (NG/G) 给药。 对于禁食组患者：允许1-2汤匙（15-30毫升）适当的食物如苹果酱或脱脂酸奶和一杯水。

对于进食队列中的患者：LDK378 与含 100-300 卡路里和 1.5-2 克脂肪的低脂小吃一起服用，或在吃完后 30 分钟内服用。

其他名称：
  • LDK378

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
第一个治疗周期期间发生的剂量限制性毒性 (DLT) 的发生率
大体时间：患者首次给药后第 21 天；周期 = 在患者首次给药后的前 21 天内
DLT 被定义为在使用 LDK378 治疗的前 21 天内发生的不良事件或异常实验室值，评估为与疾病、疾病进展、并发疾病或伴随疗法无关，并且符合指定的定义标准。 在一种治疗下多次出现 DLT 的参与者在该治疗的不良事件类别中仅计为一次。 在一个主要系统器官类别中具有多个 DLT 的参与者在总行中只计算一次。
患者首次给药后第 21 天；周期 = 在患者首次给药后的前 21 天内

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
每个研究者评估的总体缓解率 (ORR) 最佳总体缓解摘要
大体时间：30个月
ORR 是具有完全反应 (CR) 或部分反应 (PR) 的最佳总体反应的参与者的百分比。 ORR 由研究者根据 RECIST 1.1 评估神经母细胞瘤和其他实体瘤参与者，并根据国际工作组 (IWG) 标准评估淋巴瘤患者。 根据 RECIST 1.1（对于神经母细胞瘤和其他实体瘤）：CR：所有非淋巴结靶病灶消失。 此外，指定为目标病灶的任何病理性淋巴结的短轴必须缩小至 < 10 mm。 PR：所有目标病灶的直径总和至少减少 30%，以基线总直径为参考。 根据 IWG 标准（对于淋巴瘤患者）： CR：所有指标淋巴结病变正常化或所有指标结外病变完全消失。 PR：所有指标病灶的直径总和较基线减少至少 50%。
30个月
每个研究者评估的反应持续时间 (DoR)
大体时间：30个月
DOR 定义为从首次记录的反应（PR 或 CR）到首次记录的疾病进展（PD）或因任何原因死亡的日期的时间。 DOR 由研究者根据 RECIST 1.1 评估神经母细胞瘤和其他实体瘤参与者，并根据国际工作组 (IWG) 标准评估淋巴瘤患者。 根据 RECIST 1.1（对于神经母细胞瘤和其他实体瘤）：CR：所有非淋巴结靶病灶消失。 此外，指定为目标病灶的任何病理性淋巴结的短轴必须缩小至 < 10 mm。 PR：所有目标病灶的直径总和至少减少 30%，以基线总直径为参考。 根据 IWG 标准（对于淋巴瘤患者）： CR：所有指标淋巴结病变正常化或所有指标结外病变完全消失。 PR：所有指标病灶的直径总和较基线减少至少 50%。
30个月
基于研究者评估的无进展生存期 (PFS)
大体时间：30个月
PFS 是从随机化/治疗开始日期到定义为首次记录的进展或因任何原因死亡的事件日期的时间。 PFS 由研究者根据 RECIST 1.1 评估神经母细胞瘤和其他实体瘤参与者，并根据国际工作组 (IWG) 标准评估淋巴瘤患者。 根据 RECIST 1.1（对于神经母细胞瘤和其他实体瘤）：CR：所有非淋巴结靶病灶消失。 此外，指定为目标病灶的任何病理性淋巴结的短轴必须缩小至 < 10 mm。 PR：所有目标病灶的直径总和至少减少 30%，以基线总直径为参考。 根据 IWG 标准（对于淋巴瘤患者）： CR：所有指标淋巴结病变正常化或所有指标结外病变完全消失。 PR：所有指标病灶的直径总和较基线减少至少 50%。
30个月
治疗组在升级阶段的血浆浓度时间曲线
大体时间：给药前 0 小时、给药后 2 小时、给药后 4 小时、给药后 6 小时和给药后 24 小时，第 1 周期和第 2 周期第 1 天；第 1 周期第 15 天、第 2 周期第 1 天、第 2 周期第 2 天、第 3 周期第 1 天和第 4 周期第 1 天给药前 0hr
表征 LDK378 在儿科患者中的单剂量和多剂量 PK。 PK 分析中仅包括具有非缺失采样日期和时间的 PK 血浆浓度，以及在 PK 样品抽取之前的最后剂量日期和时间非缺失的 PK 血浆浓度。
给药前 0 小时、给药后 2 小时、给药后 4 小时、给药后 6 小时和给药后 24 小时，第 1 周期和第 2 周期第 1 天；第 1 周期第 15 天、第 2 周期第 1 天、第 2 周期第 2 天、第 3 周期第 1 天和第 4 周期第 1 天给药前 0hr
扩展阶段治疗组的血浆浓度时间曲线
大体时间：第 1 周期第 1 天、第 1 周期第 15 天给药前 0hr； Cycle2第1天给药前0小时、给药后2小时、给药后4小时、给药后6小时和给药后24小时；在第 2 周期第 2 天、第 3 周期第 1 天和第 4 周期第 1 天给药前 0 小时
表征 LDK378 在儿科患者中的单剂量和多剂量 PK。 PK 分析中仅包括具有非缺失采样日期和时间的 PK 血浆浓度，以及在 PK 样品抽取之前的最后剂量日期和时间非缺失的 PK 血浆浓度。
第 1 周期第 1 天、第 1 周期第 15 天给药前 0hr； Cycle2第1天给药前0小时、给药后2小时、给药后4小时、给药后6小时和给药后24小时；在第 2 周期第 2 天、第 3 周期第 1 天和第 4 周期第 1 天给药前 0 小时
药代动力学 (PK) 参数：第 1 周期第 1 天的 AUC0 - 24h 和 AUClast - 剂量递增阶段（单剂量）
大体时间：给药前 0 小时，给药后 2、4、6 和 24 小时
表征 LDK378 在儿科患者中的单剂量和多剂量 PK。 AUC：血浆（血清或血液）浓度与时间曲线下的面积 AUClast：从时间零到最后可测量浓度时间的浓度-时间曲线下面积 AUC0-24h：血浆浓度-时间曲线下面积 t=0- 24小时
给药前 0 小时，给药后 2、4、6 和 24 小时
药代动力学 (PK) 参数：第 2 周期第 1 天的 AUC0 - 24h 和 AUClast - 剂量递增阶段（单剂量）
大体时间：给药前 0 小时，给药后 2、4、6 和 24 小时
表征 LDK378 在儿科患者中的单剂量和多剂量 PK。 AUC：血浆（血清或血液）浓度与时间曲线下的面积 AUClast：从时间零到最后可测量的浓度时间的浓度-时间曲线下的面积； AUC0-24h：血浆浓度-时间曲线下面积 t=0-24 h
给药前 0 小时，给药后 2、4、6 和 24 小时
药代动力学 (PK) 参数：第 2 周期第 1 天的 AUC0 - 24h 和 AUClast - 剂量扩展阶段（多剂量）
大体时间：给药前 0 小时，给药后 2、4、6 和 24 小时

表征 LDK378 在儿科患者中的单剂量和多剂量 PK。 在此阶段，色瑞替尼以 500mg/m2 进食和 510mg/m2 禁食剂量扩展，每天一次口服给药，并且仅在第 2 周期第 1 天的稳态下进行评估。

AUC：血浆（血清或血液）浓度与时间曲线下的面积 AUClast：血浆（血清或血液）浓度与时间曲线下的面积从时间零到最后可测量的浓度时间 AUC0-24h 的浓度-时间曲线下的面积: 血浆浓度-时间曲线下的面积 t=0-24 h
给药前 0 小时，给药后 2、4、6 和 24 小时
PK 参数：第 1 周期第 1 天的 Cmax - 剂量递增阶段（单剂量）
大体时间：给药前 0 小时，给药后 2、4、6 和 24 小时
表征 LDK378 在儿科患者中的单剂量和多剂量 PK。 Cmax：药物的最大（峰值）浓度
给药前 0 小时，给药后 2、4、6 和 24 小时
PK 参数：第 2 周期第 1 天的 Cmax - 剂量递增阶段（单剂量）
大体时间：给药前 0 小时，给药后 2、4、6 和 24 小时
表征 LDK378 在儿科患者中的单剂量和多剂量 PK。 Cmax：药物的最大（峰值）浓度。
给药前 0 小时，给药后 2、4、6 和 24 小时
PK 参数：第 2 周期第 1 天的 Cmax - 剂量扩展阶段（多剂量）
大体时间：给药前 0 小时，给药后 2、4、6 和 24 小时

表征 LDK378 在儿科患者中的单剂量和多剂量 PK。 在此阶段，色瑞替尼以 500mg/m2 进食和 510mg/m2 禁食剂量扩展，每天一次口服给药，并且仅在第 2 周期第 1 天的稳态下进行评估。

Cmax：药物的最大（峰值）浓度
给药前 0 小时，给药后 2、4、6 和 24 小时
PK 参数：第 1 周期第 1 天的 Tmax - 剂量递增阶段（单剂量）
大体时间：给药前 0 小时，给药后 2、4、6 和 24 小时
表征 LDK378 在儿科患者中的单剂量和多剂量 PK。 Tmax：达到最大血浆浓度的时间
给药前 0 小时，给药后 2、4、6 和 24 小时
PK 参数：第 2 周期第 1 天的 Tmax - 剂量递增阶段（单剂量）
大体时间：给药前 0 小时，给药后 2、4、6 和 24 小时
表征 LDK378 在儿科患者中的单剂量和多剂量 PK。 Tmax：达到最大血浆浓度的时间
给药前 0 小时，给药后 2、4、6 和 24 小时
PK 参数：第 2 周期第 1 天的 Tmax - 剂量扩展阶段（多剂量）
大体时间：给药前 0 小时，给药后 2、4、6 和 24 小时

表征 LDK378 在儿科患者中的单剂量和多剂量 PK。 在此阶段，色瑞替尼以 500mg/m2 进食和 510mg/m2 禁食剂量扩展，每天一次口服给药，并且仅在第 2 周期第 1 天的稳态下进行评估。

表征 LDK378 在儿科患者中的单剂量和多剂量 PK。 Tmax：达到最大血浆浓度的时间
给药前 0 小时，给药后 2、4、6 和 24 小时
PK 参数：剂量递增阶段周期 2 第 1 天中的 Racc
大体时间：给药前 0 小时，给药后 2、4、6 和 24 小时
表征 LDK378 在儿科患者中的单剂量和多剂量 PK。 Racc：累积比率
给药前 0 小时，给药后 2、4、6 和 24 小时

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

Novartis Pharmaceuticals

出版物和有用的链接

负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。

一般刊物

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2013年8月28日

初级完成 (实际的)

2019年4月26日

研究完成 (实际的)

2019年4月26日

研究注册日期

首次提交

2012年11月30日

首先提交符合 QC 标准的

2012年12月3日

首次发布 (估计)

2012年12月5日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2020年6月9日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2020年5月27日

最后验证

2020年5月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • CLDK378X2103
  • 2012-002074-31 (EUDRACT_NUMBER 个)

计划个人参与者数据 (IPD)

计划共享个人参与者数据 (IPD)？

不

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

是的

研究美国 FDA 监管的设备产品

不

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