Esta página se tradujo automáticamente y no se garantiza la precisión de la traducción. por favor refiérase a versión inglesa para un texto fuente.

Estudio de fase I de LDK378 en neoplasias malignas pediátricas con una alteración genética en la quinasa del linfoma anaplásico (ALK)

27 de mayo de 2020 actualizado por: Novartis Pharmaceuticals

Un estudio de Fase I, abierto, de escalada de dosis de LDK378 en pacientes pediátricos con neoplasias malignas que tienen una alteración genética en la quinasa del linfoma anaplásico (ALK)

El propósito de este estudio fue estimar la dosis máxima tolerada y/o la dosis recomendada para la expansión de LDK378 como agente único, evaluar la seguridad, la tolerabilidad y la actividad antitumoral y caracterizar la farmacocinética de dosis únicas y múltiples cuando se administran por vía oral a pacientes pediátricos con Tumores activados por ALK, con y sin alimentos.

Descripción general del estudio

Estado

Terminado

Condiciones

Intervención / Tratamiento

Descripción detallada

LDK378 es un nuevo inhibidor de ALK que es activo en una amplia gama de modelos de tumores activados por ALK, incluidos los modelos impulsados ​​por versiones mutadas de ALK que se sabe que son resistentes a crizotinib y por la amplificación del gen ALK.

El propósito principal de este estudio fue determinar la dosis máxima tolerada y/o la dosis recomendada para la expansión en pacientes pediátricos, y delinear una dosis clínica para usar en cualquier estudio pediátrico futuro, con y sin alimentos. Este estudio también evaluó la seguridad, tolerabilidad, PK y evidencia preliminar de actividad antitumoral de LDK378 en pacientes pediátricos con neuroblastoma y otros tumores activados por ALK.

Cohorte en ayunas: cada dosis diaria de LDK378 (incluidos los días en los que se tomaron muestras de sangre para farmacocinética) se tomó al menos 2 horas después de la última comida y los sujetos no comieron hasta 1 hora después de tomar LDK378. Cada dosis diaria de LDK378 se tomó con 1 o 2 cucharadas (15 a 30 ml) de un alimento adecuado (como puré de manzana o yogur sin grasa) y un vaso de agua.

Cohorte de alimentación: cada dosis diaria de LDK378 (incluidos los días en los que se tomaron muestras de sangre PK) se tomó con, o dentro de los 30 minutos después de terminar, un refrigerio ligero bajo en grasa que contenía 100-300 calorías y 1,5-2 gramos de grasa.

Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Actual)

83

Fase

  • Fase 1

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Ubicaciones de estudio

  • Alemania
      • Berlin, Alemania, 13353
        • Novartis Investigative Site
      • Essen, Alemania, 45147
        • Novartis Investigative Site
    • Nordrhein-Westfalen
      • Koeln, Nordrhein-Westfalen, Alemania, 50937
        • Novartis Investigative Site
  • Australia
    • New South Wales
      • Randwick, New South Wales, Australia, 2130
        • Novartis Investigative Site
    • Victoria
      • Parkville, Victoria, Australia, 3052
        • Novartis Investigative Site
  • Canadá
    • Ontario
      • Toronto, Ontario, Canadá, M5G 1X8
        • Novartis Investigative Site
  • Corea, república de
      • Seoul, Corea, república de, 03080
        • Novartis Investigative Site
  • España
      • Madrid, España, 28009
        • Novartis Investigative Site
    • Catalunya
      • Barcelona, Catalunya, España, 08035
        • Novartis Investigative Site
    • Comunidad Valenciana
      • Valencia, Comunidad Valenciana, España, 46026
        • Novartis Investigative Site
  • Estados Unidos
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02215
        • Dana Farber Cancer Institute Dept of Onc
    • New York
      • New York, New York, Estados Unidos, 10017
        • Memorial Sloan Kettering SC - 7
    • Ohio
      • Cincinnati, Ohio, Estados Unidos, 45229-3039
        • Cincinnati Children s Hospital Medical Center Dept of Oncology
    • Tennessee
      • Memphis, Tennessee, Estados Unidos, 38105-2794
        • St Jude s Childrens Research Hospital Dept of Oncology
    • Texas
      • Houston, Texas, Estados Unidos, 77030
        • Texas Children's Hospital Dept of Oncology
  • Francia
      • Paris, Francia, 75231
        • Novartis Investigative Site
      • Villejuif Cedex, Francia, 94805
        • Novartis Investigative Site
  • Italia
    • MI
      • Milano, MI, Italia, 20133
        • Novartis Investigative Site
  • Países Bajos
      • Amsterdam, Países Bajos, 1105 AZ
        • Novartis Investigative Site
      • Rotterdam, Países Bajos, 3015 CN
        • Novartis Investigative Site
    • CS
      • Utrecht, CS, Países Bajos, 3584
        • Novartis Investigative Site
  • Reino Unido
    • Birmingham
      • West Midlands, Birmingham, Reino Unido, B4 6NH
        • Novartis Investigative Site
    • Surrey
      • Sutton, Surrey, Reino Unido, SM2 5PT
        • Novartis Investigative Site

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

1 año a 17 años (NIÑO)

Acepta Voluntarios Saludables

No

Géneros elegibles para el estudio

Todos

Descripción

Criterios de inclusión:

  • Diagnosticado con una neoplasia maligna localmente avanzada o metastásica que ha progresado a pesar de la terapia estándar, o para la cual no existe una terapia estándar efectiva
  • Edad ≥ 12 meses y < 18 años
  • El tumor debe portar una alteración genética de ALK
  • Los pacientes deben tener una enfermedad evaluable o medible.
  • puntuación del estado funcional de Karnofsky ≥ 60% para pacientes > 12 años de edad; Puntuación de Lansky ≥ 50% para pacientes ≤ 12 años de edad.

Criterio de exclusión:

  • Metástasis sintomáticas del sistema nervioso central (SNC) que son neurológicamente inestables o requieren dosis crecientes de esteroides o terapia local dirigida al SNC (como radioterapia, cirugía o quimioterapia intratecal) para controlar su enfermedad del SNC
  • Función inadecuada del órgano final según lo definido por los valores de laboratorio especificados
  • Área de superficie corporal (BSA) < 0,35 m2
  • Deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción de LDK378 (p. ej., enfermedades ulcerativas, náuseas, vómitos, diarrea o síndrome de malabsorción no controlados)
  • Uso de medicamentos que se sabe que son inhibidores o inductores fuertes de CYP3A4/5 que no se pueden suspender al menos 1 semana antes del inicio del tratamiento con LDK378 y durante la duración del estudio
  • Uso de medicamentos que se metabolizan principalmente por CYP3A4/5 o CYP2C9 que no se pueden suspender al menos 1 semana antes del inicio del tratamiento con LDK378 y durante la duración del estudio
  • Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis intersticial, incluida la neumonitis por radiación clínicamente significativa
  • Antecedentes de pancreatitis o antecedentes de aumento de la amilasa o la lipasa debido a una enfermedad pancreática.
  • Medicamentos con un riesgo conocido de prolongación del intervalo QT

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: TRATAMIENTO
  • Asignación: N / A
  • Modelo Intervencionista: SINGLE_GROUP
  • Enmascaramiento: NINGUNO

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
EXPERIMENTAL: LDK378
A todos los participantes se les administró un agente único LDK378 (Ceritinib) por vía oral, una vez al día, de forma continua en ayunas o con alimentos.
Droga: Ceritinib

LDK378 es una cápsula que se toma por vía oral, el contenido puede mezclarse con alimentos para pacientes pediátricos o mezclarse con agua y administrarse a través de una sonda nasogástrica/gástrica (NG/G). Para los pacientes del grupo en ayunas: se permitió 1-2 cucharadas (15-30 mL) de un alimento apropiado como compota de manzana o yogur descremado y un vaso de agua.

Para pacientes en la cohorte alimentada: LDK378 se tomó con, o dentro de los 30 minutos después de terminar, un refrigerio ligero bajo en grasa que contenía 100-300 calorías y 1.5-2 gramos de grasa.

Otros nombres:
  • LDK378

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Tasa de incidencia de toxicidades limitantes de dosis (DLT) que ocurren durante el primer ciclo de tratamiento
Periodo de tiempo: hasta el día 21 después de la primera dosis del paciente; ciclo = dentro de los primeros 21 días de la primera dosis del paciente
Una DLT se define como un evento adverso o valor de laboratorio anormal evaluado como no relacionado con la enfermedad, la progresión de la enfermedad, la enfermedad intercurrente o las terapias concomitantes que ocurre dentro de los primeros 21 días de tratamiento con LDK378 y cumple con los criterios definidos especificados. Un participante con múltiples ocurrencias de DLT bajo un tratamiento se cuenta solo una vez en la categoría de Evento adverso para ese tratamiento. Un participante con múltiples DLT dentro de una clase de órganos del sistema primario se cuenta solo una vez en la fila total.
hasta el día 21 después de la primera dosis del paciente; ciclo = dentro de los primeros 21 días de la primera dosis del paciente

Medidas de resultado secundarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Resumen de la mejor respuesta general por tasa de respuesta general (ORR) por evaluación del investigador
Periodo de tiempo: 30 meses
ORR es el porcentaje de participantes con una mejor respuesta general de respuesta completa (CR) o respuesta parcial (PR). La ORR se evaluó por investigador según RECIST 1.1 en participantes con neuroblastoma y otros tumores sólidos, y según los criterios del Grupo de trabajo internacional (IWG) en pacientes con linfoma. Según RECIST 1.1 (para neuroblastoma y otros tumores sólidos): CR: desaparición de todas las lesiones diana no ganglionares. Además, cualquier ganglio linfático patológico asignado como lesión diana debe tener una reducción en el eje corto a < 10 mm. PR: al menos una disminución del 30% en la suma de los diámetros de todas las lesiones diana, tomando como referencia la suma de los diámetros basales. Según los criterios del IWG (para pacientes con linfoma): RC: normalización de todas las lesiones ganglionares índice o desaparición completa de todas las lesiones extraganglionares índice. PR: al menos un 50% de disminución desde el inicio en la suma de los diámetros de todas las lesiones índice.
30 meses
Duración de la respuesta (DoR) por evaluación del investigador
Periodo de tiempo: 30 meses
DOR se define como el tiempo desde la primera respuesta documentada (PR o RC) hasta la fecha de la primera progresión documentada de la enfermedad (PD) o muerte por cualquier causa. La DOR se evaluó por investigador según RECIST 1.1 en participantes con neuroblastoma y otros tumores sólidos, y según los criterios del Grupo de trabajo internacional (IWG) en pacientes con linfoma. Según RECIST 1.1 (para neuroblastoma y otros tumores sólidos): CR: desaparición de todas las lesiones diana no ganglionares. Además, cualquier ganglio linfático patológico asignado como lesión diana debe tener una reducción en el eje corto a < 10 mm. PR: al menos una disminución del 30% en la suma de los diámetros de todas las lesiones diana, tomando como referencia la suma de los diámetros basales. Según los criterios del IWG (para pacientes con linfoma): RC: normalización de todas las lesiones ganglionares índice o desaparición completa de todas las lesiones extraganglionares índice. PR: al menos un 50% de disminución desde el inicio en la suma de los diámetros de todas las lesiones índice.
30 meses
Supervivencia libre de progresión (PFS) basada en la evaluación del investigador
Periodo de tiempo: 30 meses
La SLP es el tiempo desde la fecha de aleatorización/inicio del tratamiento hasta la fecha del evento definido como la primera progresión documentada o muerte por cualquier causa. La SLP se evaluó por investigador según RECIST 1.1 en participantes con neuroblastoma y otros tumores sólidos, y según los criterios del Grupo de trabajo internacional (IWG) en pacientes con linfoma. Según RECIST 1.1 (para neuroblastoma y otros tumores sólidos): CR: desaparición de todas las lesiones diana no ganglionares. Además, cualquier ganglio linfático patológico asignado como lesión diana debe tener una reducción en el eje corto a < 10 mm. PR: al menos una disminución del 30% en la suma de los diámetros de todas las lesiones diana, tomando como referencia la suma de los diámetros basales. Según los criterios del IWG (para pacientes con linfoma): RC: normalización de todas las lesiones ganglionares índice o desaparición completa de todas las lesiones extraganglionares índice. PR: al menos un 50% de disminución desde el inicio en la suma de los diámetros de todas las lesiones índice.
30 meses
Perfiles de tiempo de concentración de plasma por grupo de tratamiento en la fase de escalada
Periodo de tiempo: 0 horas antes de la dosis, 2 horas después de la dosis, 4 horas después de la dosis, 6 horas después de la dosis y 24 horas después de la dosis en el Día 1 del Ciclo 1 y el Día 1 del Ciclo 2; 0 h predosis en Ciclo 1 Día 15, Ciclo 2 Día 1, Ciclo 2 Día 2, Ciclo 3 día 1 y Ciclo 4 Día 1
Caracterizar farmacocinética de dosis única y múltiple de LDK378 en pacientes pediátricos. Solo se incluyeron en el análisis farmacocinético las concentraciones plasmáticas farmacocinéticas en las que no faltan la fecha y la hora del muestreo, y para las que no faltan la fecha y la hora de la última dosis antes de la extracción de la muestra farmacocinética.
0 horas antes de la dosis, 2 horas después de la dosis, 4 horas después de la dosis, 6 horas después de la dosis y 24 horas después de la dosis en el Día 1 del Ciclo 1 y el Día 1 del Ciclo 2; 0 h predosis en Ciclo 1 Día 15, Ciclo 2 Día 1, Ciclo 2 Día 2, Ciclo 3 día 1 y Ciclo 4 Día 1
Perfiles temporales de concentración plasmática por grupo de tratamiento en fase de expansión
Periodo de tiempo: 0 h antes de la dosis Ciclo 1 Día 1, ciclo 1 Día 15; 0 h antes de la dosis, 2 h después de la dosis, 4 h después de la dosis, 6 h después de la dosis y 24 h después de la dosis en Cycle2 Day1; 0 horas antes de la dosis en el Día 2 del Ciclo 2, el Día 1 del Ciclo 3 y el Día 1 del Ciclo 4
Caracterizar farmacocinética de dosis única y múltiple de LDK378 en pacientes pediátricos. Solo se incluyeron en el análisis farmacocinético las concentraciones plasmáticas farmacocinéticas en las que no faltan la fecha y la hora del muestreo, y para las que no faltan la fecha y la hora de la última dosis antes de la extracción de la muestra farmacocinética.
0 h antes de la dosis Ciclo 1 Día 1, ciclo 1 Día 15; 0 h antes de la dosis, 2 h después de la dosis, 4 h después de la dosis, 6 h después de la dosis y 24 h después de la dosis en Cycle2 Day1; 0 horas antes de la dosis en el Día 2 del Ciclo 2, el Día 1 del Ciclo 3 y el Día 1 del Ciclo 4
Parámetros farmacocinéticos (PK): AUC0 - 24h y AUCúltimo en el ciclo 1 Día 1 - Fase de escalada de dosis (dosis única)
Periodo de tiempo: 0 horas antes de la dosis, 2, 4, 6 y 24 horas después de la dosis
Caracterizar farmacocinética de dosis única y múltiple de LDK378 en pacientes pediátricos. AUC: área bajo la curva de concentración plasmática (suero o sangre) versus tiempo AUClast: área bajo la curva de concentración-tiempo desde el tiempo cero hasta el último tiempo de concentración medible AUC0-24h: área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo t=0- 24 horas
0 horas antes de la dosis, 2, 4, 6 y 24 horas después de la dosis
Parámetros farmacocinéticos (PK): AUC0 - 24h y AUCúltimo en el ciclo 2 Día 1 - Fase de escalada de dosis (dosis única)
Periodo de tiempo: 0 horas antes de la dosis, 2, 4, 6 y 24 horas después de la dosis
Caracterizar farmacocinética de dosis única y múltiple de LDK378 en pacientes pediátricos. AUC: área bajo la curva de concentración de plasma (suero o sangre) versus tiempo AUClast: área bajo la curva de concentración-tiempo desde el tiempo cero hasta el último tiempo de concentración medible; AUC0-24h: Área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo t=0-24 h
0 horas antes de la dosis, 2, 4, 6 y 24 horas después de la dosis
Parámetros farmacocinéticos (PK): AUC0 - 24h y AUCúltimo en el ciclo 2 Día 1 - Fase de expansión de dosis (dosis múltiple)
Periodo de tiempo: 0 horas antes de la dosis, 2, 4, 6 y 24 horas después de la dosis

Caracterizar farmacocinética de dosis única y múltiple de LDK378 en pacientes pediátricos. En esta fase, el ceritinib se expandió a 500 mg/m2 con la comida y 510 mg/m2 en ayunas administrados por vía oral una vez al día y se evaluó solo en el estado estacionario, ciclo 2, día 1.

AUC: área bajo la curva de concentración en plasma (suero o sangre) versus tiempo AUClast: área bajo la curva de concentración en plasma (suero o sangre) versus tiempoárea bajo la curva de concentración-tiempo desde el tiempo cero hasta el último tiempo de concentración medible AUC0-24h : Área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo t=0-24 h
0 horas antes de la dosis, 2, 4, 6 y 24 horas después de la dosis
Parámetro PK: Cmax en el ciclo 1 Día 1 - Fase de escalada de dosis (dosis única)
Periodo de tiempo: 0 horas antes de la dosis, 2, 4, 6 y 24 horas después de la dosis
Caracterizar farmacocinética de dosis única y múltiple de LDK378 en pacientes pediátricos. Cmax: concentración máxima (pico) de fármaco
0 horas antes de la dosis, 2, 4, 6 y 24 horas después de la dosis
Parámetro PK: Cmax en el ciclo 2, día 1: fase de escalada de dosis (dosis única)
Periodo de tiempo: 0 horas antes de la dosis, 2, 4, 6 y 24 horas después de la dosis
Caracterizar farmacocinética de dosis única y múltiple de LDK378 en pacientes pediátricos. Cmax: Concentración máxima (pico) de fármaco.
0 horas antes de la dosis, 2, 4, 6 y 24 horas después de la dosis
Parámetro PK: Cmax en Ciclo 2 Día 1 - Fase de Expansión de Dosis (Dosis Múltiple)
Periodo de tiempo: 0 horas antes de la dosis, 2, 4, 6 y 24 horas después de la dosis

Caracterizar farmacocinética de dosis única y múltiple de LDK378 en pacientes pediátricos. En esta fase, el ceritinib se expandió a 500 mg/m2 con la comida y 510 mg/m2 en ayunas administrados por vía oral una vez al día y se evaluó solo en el estado estacionario, ciclo 2, día 1.

Cmax: concentración máxima (pico) de fármaco
0 horas antes de la dosis, 2, 4, 6 y 24 horas después de la dosis
Parámetro PK: Tmax en Ciclo 1 Día 1 - Fase de aumento de dosis (dosis única)
Periodo de tiempo: 0 horas antes de la dosis, 2, 4, 6 y 24 horas después de la dosis
Caracterizar farmacocinética de dosis única y múltiple de LDK378 en pacientes pediátricos. Tmax: El tiempo para alcanzar la concentración plasmática máxima
0 horas antes de la dosis, 2, 4, 6 y 24 horas después de la dosis
Parámetro PK: Tmax en el ciclo 2, día 1: fase de escalada de dosis (dosis única)
Periodo de tiempo: 0 horas antes de la dosis, 2, 4, 6 y 24 horas después de la dosis
Caracterizar farmacocinética de dosis única y múltiple de LDK378 en pacientes pediátricos. Tmax: El tiempo para alcanzar la concentración plasmática máxima
0 horas antes de la dosis, 2, 4, 6 y 24 horas después de la dosis
Parámetro PK: Tmax en Ciclo 2 Día 1 - Fase de Expansión de Dosis (Dosis Múltiple)
Periodo de tiempo: 0 horas antes de la dosis, 2, 4, 6 y 24 horas después de la dosis

Caracterizar farmacocinética de dosis única y múltiple de LDK378 en pacientes pediátricos. En esta fase, el ceritinib se expandió a 500 mg/m2 con la comida y 510 mg/m2 en ayunas administrados por vía oral una vez al día y se evaluó solo en el estado estacionario, ciclo 2, día 1.

Caracterizar farmacocinética de dosis única y múltiple de LDK378 en pacientes pediátricos. Tmax: El tiempo para alcanzar la concentración plasmática máxima
0 horas antes de la dosis, 2, 4, 6 y 24 horas después de la dosis
Parámetro PK: Racc en fase de escalada de dosis Ciclo 2 Día 1
Periodo de tiempo: 0 horas antes de la dosis, 2, 4, 6 y 24 horas después de la dosis
Caracterizar farmacocinética de dosis única y múltiple de LDK378 en pacientes pediátricos. Racc: Relación de acumulación
0 horas antes de la dosis, 2, 4, 6 y 24 horas después de la dosis

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

Patrocinador

Novartis Pharmaceuticals

Publicaciones y enlaces útiles

La persona responsable de ingresar información sobre el estudio proporciona voluntariamente estas publicaciones. Estos pueden ser sobre cualquier cosa relacionada con el estudio.

Publicaciones Generales

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio (ACTUAL)

28 de agosto de 2013

Finalización primaria (ACTUAL)

26 de abril de 2019

Finalización del estudio (ACTUAL)

26 de abril de 2019

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

30 de noviembre de 2012

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

3 de diciembre de 2012

Publicado por primera vez (ESTIMAR)

5 de diciembre de 2012

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (ACTUAL)

9 de junio de 2020

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

27 de mayo de 2020

Última verificación

1 de mayo de 2020

Más información

Términos relacionados con este estudio

Palabras clave

Términos MeSH relevantes adicionales

Otros números de identificación del estudio

  • CLDK378X2103
  • 2012-002074-31 (EUDRACT_NUMBER)

Plan de datos de participantes individuales (IPD)

¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?

NO

Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio

Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.

Sí

Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.

No

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

Suscribir