3T での健康なボランティアにおけるゾルピデムとアルプラゾラムの効果の画像化

ベンゾジアゼピン (BZ) および関連薬は、一般に、不安障害および睡眠障害の治療のために処方されます。 それらの臨床的有用性は、GABA-A 受容体の正のアロステリック調節に起因する行動への影響に基づいています。 GABAA 受容体には複数のサブタイプが存在し、最近の研究では、行動における BZ 感受性 GABAA 受容体 (すなわち、α-1、α-2、α-3、およびα-5 タンパク質サブユニットを含む受容体) の役割を理解することに焦点が当てられています。 BZ系薬剤の効果。 一連の研究の結果は、BZ 様薬物の抗不安作用または抗不安作用がアルファ 2 および/またはアルファ 3 含有 GABAA 受容体に関与している可能性が高いことを示唆していますが、その鎮静作用はアルファ 1GABAA 受容体に起因しています。 .

BZ と比較して、BZ のような催眠ゾルピデムは、α-1GABAA 受容体に対して相対的な選択性を示します。 この選択性は、その優れた催眠能力の根底にあると考えられていますが、抗不安薬のような効果を生み出すゾルピデムの能力には一貫性がありません. ゾルピデムの主な効果には、α-1GABAA受容体と相互作用することを好むこと、および大脳辺縁系、視床前部、および尾状核全体にわたる他の受容体サブタイプのより豊富な分布と比較して、感覚運動皮質および錐体外路運動野におけるそれらの豊富な分布を考慮すると、不安緩解が含まれるべきではありません。 . しかし、不安関連の神経細胞プロセスに複雑に関与することが示されている脳領域である扁桃体では、高レベルのα-1 GABAA受容体とα-2およびα-3GABAA受容体が発現しています。

通常、経験的に研究されている不安関連のプロセスの中で、感情を認識する能力は、精神病理学の重要な指標です。 神経画像研究は、感情的な刺激を処理する能力には、扁桃体、島、および前頭前野皮質領域間の調整された活動が必要であることを示しています。 不安障害に苦しむ個人は、異常な扁桃体の活性化に関連付けられている顔の感情を認識する能力の障害を示します。 重要なことに、不安関連の脳機能の薬理学的操作に関して、強力な抗不安薬による急性チャレンジを採用することによって感情処理の神経相関を調べる機能的磁気共鳴画像法 (fMRI) 研究は、血中酸素レベル依存 (BOLD) 信号の大幅な減少を実証しました。扁桃体と島内。

このプロトコルで説明されている研究の主な目的は、健康なボランティアにおけるゾルピデム、アルプラゾラム、およびポジティブ コントロール カフェインの急性投与後の fMRI ベースの感情的な顔認識タスク中の辺縁活性化における薬物誘発性の違いを示すことです。 ゾルピデムは、多くの場合、従来の BZ と同様の行動薬理学的プロファイルを示す可能性がありますが、その相対的な GABAA 受容体選択性により、非選択的な対応物と区別されます。 したがって、抗不安薬のアルプラゾラム (1 mg) は、他の抗不安薬 (ロラゼパム、ジアゼパム、プレガバリンなど) と同様に、扁桃体および島内の感情面に対する BOLD 反応を減少させると仮定されていますが、催眠薬のゾルピデム (10 mg) は減少しません。このような減少を引き起こします。 さらに、アデノシン受容体は扁桃体に局在しており、カフェインは不安誘発性であることが示されているため、中程度の用量のカフェイン (200 mg) による急性チャレンジは、扁桃体および/または島における BOLD 反応を強化するという仮説が立てられています。顔認識タスク。 この目的で収集されるデータは、ゾルピデムとアルプラゾラムのさまざまな GABAA 受容体の薬理学的プロファイルに基づいたさまざまな作用の最初の in vivo 脳イメージングの証拠を提供し、それぞれ不眠症と不安症の治療における臨床的役割をサポートします。

このプロジェクトの第 2 の目的は、4 つの介入のそれぞれの主観的な薬物効果に関する情報を収集することです。 この情報は、各治療が脳活動にどのように影響するかを示すデータと併せて、薬物作用の神経生物学的基質の視覚化を可能にします。 たとえば、以前の研究では、ゾルピデムによって誘発された「好き」、「高い」、および中毒の自己報告評価の増加は、特定の辺縁系ネットワークにおける脳活動の増加に関連していることがわかりました. 私たちのデータは、コカイン、アルコール、およびヒドロモルフォンの投与後の主観的な中毒状態に関連して血行動態または代謝の変化を受けることが以前に示された領域と一致しており、それらは辺縁、傍辺縁、および中皮質領域を示唆する文献の本体に話しかけます向精神薬の作用を仲介します。 アルプラゾラムは一般に乱用の可能性が高いことが知られているため、本研究の結果は、脳活動に対する薬理学的効果の調査が薬物の作用と行動の神経相関を特定するのに役立つ可能性があることを実証しながら、以前の調査結果を裏付ける可能性があります。固有の脳活動に対するGABA作動性調節。

合計 12 人の健康で正常な薬物治療を受けていないボランティアがマクリーン病院に登録され、この 5 回の訪問 (スクリーニング訪問 1 回、研究訪問 4 回) の二重盲検プラセボ対照研究に参加します。 参加者は 21 歳から 40 歳までで、男女問わず、民族的背景に制限はありません。 参加者は、過去または現在の神経障害または精神障害（薬物乱用および/または依存を含む）、アルコール依存症の家族歴、薬物動態に影響を与える可能性のある病状を持たず、薬を服用していません. 参加者は、MRIスキャンの禁忌（妊娠を含む）を持つこともできません。 彼らはインフォームドコンセントを提供できなければなりません。

ボランティアはスクリーニング検査のために研究室を訪れ、その間にインフォームド コンセント フォームに署名し、身体検査と精神検査の両方を受けます。 2 回目、3 回目、4 回目、および 5 回目の訪問には、研究前の評価、標準的な朝食、アンケート セット、薬物治療、1 回のスキャン セッション、および昼食が含まれます。 参加者がコンピューター化されたアンケートに回答するベースライン期間の後、研究薬 (ゾルピデム [10 mg]、アルプラゾラム [1 mg]、カフェイン [200 mg]、またはプラセボ) を受け取り、アンケートに回答します。 投薬後60分で、参加者はスキャナー内に配置され、そこでタスクを実行しながら、血圧/心拍数が継続的に監視され、アイトラッキングデバイスが目が開いているかどうかを評価します. スキャンセッションは約1時間続き、投薬後6時間まで1時間ごとのアンケートセットが続きます。 参加者はその時間にタクシーで家に帰ります。 全体の訪問は約 8 時間続きます。

徹底的なスクリーニング手順により、研究に参加する参加者に禁忌条件がないことが保証されます。 すべての手順は、リスク、不快感、および有害事象を最小限に抑えるために、それぞれの分野で特別に訓練された専門家によって実行されます。 参加者は、研究の潜在的なリスクについて十分に知らされています。 インフォームド コンセント フォームは詳細かつ明示的です。 参加者には、参加者が署名する前に、同意書を読み、研究担当者が詳細に確認する無制限の時間が与えられます。 さらに、参加者は、同意前、同意中、同意後、および研究中いつでも質問する機会があります。 参加者は、調査を完了することで、合計で最大 500 ドルを獲得できます。