Immaginare gli effetti di Zolpidem e Alprazolam in volontari sani presso 3T

Le benzodiazepine (BZ) e farmaci correlati sono comunemente prescritti per il trattamento dell'ansia e dei disturbi del sonno. La loro utilità clinica si basa sui loro effetti comportamentali attribuiti alla modulazione allosterica positiva del recettore GABA-A. Esistono molteplici sottotipi del recettore GABAA e recenti ricerche si sono concentrate sulla comprensione del ruolo dei recettori GABAA BZ-sensibili (cioè recettori contenenti subunità proteiche alfa-1, alfa-2, alfa-3 e alfa-5) nel comportamento effetti dei farmaci di tipo BZ. I risultati di un corpo di lavoro suggeriscono che gli effetti ansiolitici o anti-ansia dei farmaci BZ-simili coinvolgono probabilmente i recettori GABAA contenenti alfa-2 e/o alfa-3, mentre i loro effetti sedativi sono attribuibili ai recettori alfa-1GABAA .

Rispetto ai BZ, lo zolpidem ipnotico simile a BZ mostra una relativa selettività per i recettori alfa-1GABAA. Sebbene si ritenga che questa selettività sia alla base della sua superiore capacità ipnotica, la capacità di zolpidem di generare effetti di tipo ansiolitico è stata incoerente. Gli effetti primari di Zolpidem non dovrebbero includere l'ansiolisi data la sua preferenza per l'interazione con i recettori alfa-1GABAA e la loro abbondante distribuzione nella corteccia sensomotoria e nelle aree motorie extrapiramidali rispetto alla distribuzione più arricchita degli altri sottotipi di recettori in tutto il sistema limbico, talamo anteriore e nucleo caudato . Tuttavia, nell'amigdala, una regione del cervello che ha dimostrato di essere strettamente coinvolta nei processi neuronali correlati all'ansia, sono espressi alti livelli di recettori GABAA alfa-1 e recettori GABAA alfa-2 e alfa-3.

Tra i processi legati all'ansia tipicamente studiati empiricamente, la capacità di riconoscere le emozioni è un importante proxy per la psicopatologia. Studi di neuroimaging hanno dimostrato che la capacità di elaborare gli stimoli emotivi richiede un'attività coordinata tra l'amigdala, l'insula e le regioni corticali prefrontali. Gli individui che soffrono di disturbi d'ansia mostrano una ridotta capacità di riconoscere le emozioni facciali, che è stata associata all'attivazione aberrante dell'amigdala. È importante sottolineare che per quanto riguarda la manipolazione farmacologica della funzione cerebrale correlata all'ansia, gli studi di risonanza magnetica funzionale (fMRI) che esaminano i correlati neurali dell'elaborazione emotiva impiegando una sfida acuta con potenti ansiolitici hanno dimostrato riduzioni significative del segnale dipendente dal livello di ossigeno nel sangue (BOLD) all'interno dell'amigdala e dell'insula.

L'obiettivo principale dello studio delineato in questo protocollo è dimostrare le differenze indotte dalla droga nell'attivazione limbica durante un'attività di riconoscimento facciale emotivo basata su fMRI dopo la somministrazione acuta di zolpidem, alprazolam e la caffeina di controllo positivo in volontari sani. Sebbene in molti casi lo zolpidem possa esibire un profilo farmacologico comportamentale simile ai BZ convenzionali, la sua relativa selettività del recettore GABAA lo distingue dalle sue controparti non selettive. Pertanto si ipotizza che l'ansiolitico alprazolam (1 mg) riduca la risposta BOLD ai volti emotivi all'interno dell'amigdala e dell'insula simile ad altri ansiolitici (ad esempio, lorazepam, diazepam e pregabalin), mentre lo zolpidem ipnotico (10 mg) non lo farà provocare tale riduzione. Si ipotizza inoltre che, poiché i recettori dell'adenosina sono stati localizzati nell'amigdala e la caffeina ha dimostrato di essere ansiogena, una sfida acuta con una dose moderata di caffeina (200 mg) migliorerà la risposta BOLD nell'amigdala e/o nell'insula durante il compito di riconoscimento facciale. I dati che saranno raccolti a questo scopo forniranno la prima prova di imaging cerebrale in vivo per diverse azioni basate sui diversi profili farmacologici del recettore GABAA di zolpidem e alprazolam e supporteranno i loro ruoli clinici nel trattamento dell'insonnia e dell'ansia, rispettivamente.

Lo scopo secondario di questo progetto è quello di raccogliere informazioni riguardanti gli effetti soggettivi della droga di ciascuno dei quattro interventi. Queste informazioni, insieme ai dati che mostrano come ogni trattamento influisce sull'attività cerebrale, permette la visualizzazione dei substrati neurobiologici dell'azione del farmaco. Ad esempio, in uno studio precedente abbiamo scoperto che gli aumenti indotti da zolpidem nelle valutazioni auto-riferite di "mi piace", "alto" e intossicazione erano correlati all'aumento dell'attività cerebrale in specifiche reti limbiche. I nostri dati erano coerenti con quelle aree precedentemente indicate per subire alterazioni emodinamiche o metaboliche in associazione con gli stati soggettivi di intossicazione in seguito alla somministrazione di cocaina, alcol e idromorfone, e parlano di un corpo di letteratura che implica regioni limbiche, paralimbiche e mesocorticali in mediare l'azione degli psicofarmaci. Poiché è noto che l'alprazolam possiede un maggiore potenziale di abuso in generale, i risultati del presente studio possono confermare le nostre scoperte precedenti, dimostrando anche che lo studio degli effetti farmacologici sull'attività cerebrale può aiutare a identificare i correlati neurali dell'azione e del comportamento del farmaco, rivelando così il significato funzionale di Modulazione GABAergica sull'attività cerebrale intrinseca.

Un totale di 12 volontari sani normali naïve ai farmaci saranno arruolati presso il McLean Hospital per partecipare a questo studio di 5 visite (1 visita di screening, 4 visite di studio) in doppio cieco, controllato con placebo. I partecipanti avranno un'età compresa tra i 21 ei 40 anni, possono essere maschi o femmine e non ci sono restrizioni relative all'origine etnica. I partecipanti non avranno disturbi neurologici o psichiatrici passati o attuali (incluso qualsiasi abuso di sostanze e/o dipendenza), nessuna storia familiare di alcolismo, nessuna condizione medica che potrebbe influenzare la predisposizione alla droga e non assumeranno alcun farmaco. Inoltre, i partecipanti non possono avere controindicazioni alla scansione MRI (inclusa la gravidanza). Devono essere in grado di fornire il consenso informato.

I volontari visiteranno il laboratorio per una visita di screening durante la quale firmeranno il modulo di consenso informato e si sottoporranno ad esami sia fisici che psichiatrici. La seconda, terza, quarta e quinta visita comporteranno valutazioni pre-studio, una colazione standard, set di questionari, trattamento farmacologico, una sessione di scansione e pranzo. Dopo un periodo di riferimento durante il quale i partecipanti risponderanno a questionari computerizzati, riceveranno un farmaco in studio (zolpidem [10 mg], alprazolam [1 mg], caffeina [200 mg] o placebo) e quindi risponderanno ai questionari. A 60 minuti post-medicazione, i partecipanti saranno posizionati all'interno dello scanner e mentre lì svolgeranno attività, la pressione sanguigna/frequenza cardiaca verrà monitorata continuamente e un dispositivo di tracciamento oculare valuterà se i loro occhi sono aperti. La sessione di scansione durerà circa 1 ora e sarà seguita da set di questionari orari fino a 6 ore dopo la somministrazione del farmaco. I partecipanti prenderanno un taxi a casa in quel momento. L'intera visita durerà circa 8 ore.

Una procedura di screening esaustiva garantisce che i partecipanti che accedono allo studio non abbiano condizioni controindicate. Tutte le procedure vengono eseguite da esperti appositamente formati nelle rispettive aree per ridurre al minimo i rischi, il disagio e gli eventi avversi. I partecipanti sono ben informati dei potenziali rischi dello studio. Il modulo di consenso informato è dettagliato ed esplicito. Ai partecipanti viene concesso un tempo illimitato per leggere il consenso e il personale dello studio lo rivede in dettaglio prima che i partecipanti firmino. Inoltre, i partecipanti hanno l'opportunità di porre domande prima, durante e dopo il consenso e in qualsiasi momento durante lo studio. I partecipanti possono guadagnare fino a un totale di $ 500 per il completamento dello studio.