Obrazowanie wpływu zolpidemu i alprazolamu na zdrowych ochotników w 3T

Benzodiazepiny (BZ) i podobne leki są powszechnie przepisywane w leczeniu lęku i zaburzeń snu. Ich przydatność kliniczna opiera się na efektach behawioralnych przypisywanych pozytywnej allosterycznej modulacji receptora GABA-A. Istnieje wiele podtypów receptora GABAA, a ostatnie badania skupiły się na zrozumieniu roli wrażliwych na BZ receptorów GABAA (tj. receptorów zawierających podjednostki białkowe alfa-1, alfa-2, alfa-3 i alfa-5) w zachowaniu działanie leków typu BZ. Wyniki wielu prac sugerują, że przeciwlękowe lub przeciwlękowe działanie leków podobnych do BZ prawdopodobnie obejmuje receptory GABAA zawierające alfa-2 i / lub alfa-3, podczas gdy ich działanie podobne do uspokajającego można przypisać receptorom alfa-1GABAA .

W porównaniu z BZ, nasenny zolpidem podobny do BZ wykazuje względną selektywność względem receptorów alfa-1GABAA. Chociaż uważa się, że ta selektywność leży u podstaw jego doskonałej zdolności nasennej, zdolność zolpidemu do wywoływania efektów podobnych do przeciwlękowych była niespójna. Główne efekty zolpidemu nie powinny obejmować anksjolizy, biorąc pod uwagę jego preferencję do interakcji z receptorami alfa-1GABAA i ich obfite rozmieszczenie w korze czuciowo-ruchowej i pozapiramidowych obszarach motorycznych w porównaniu z bardziej wzbogaconym rozmieszczeniem innych podtypów receptorów w układzie limbicznym, przednim wzgórzu i jądrze ogoniastym . Jednak w ciele migdałowatym, regionie mózgu, który, jak wykazano, jest silnie zaangażowany w procesy neuronalne związane z lękiem, dochodzi do ekspresji wysokiego poziomu receptorów alfa-1 GABAA, jak również receptorów alfa-2 i alfa-3 GABAA.

Wśród procesów związanych z lękiem, zwykle badanych empirycznie, zdolność rozpoznawania emocji jest ważnym wskaźnikiem psychopatologii. Badania neuroobrazowe wykazały, że zdolność do przetwarzania bodźców emocjonalnych wymaga skoordynowanej aktywności między ciałem migdałowatym, wyspą i obszarami kory przedczołowej. Osoby cierpiące na zaburzenia lękowe wykazują upośledzoną zdolność rozpoznawania emocji na twarzy, co wiąże się z nieprawidłową aktywacją ciała migdałowatego. Co ważne, w odniesieniu do farmakologicznej manipulacji funkcjami mózgu związanymi z lękiem, badania funkcjonalnego rezonansu magnetycznego (fMRI) badające neuronalne korelaty przetwarzania emocjonalnego poprzez zastosowanie ostrej prowokacji silnymi lekami przeciwlękowymi wykazały znaczne zmniejszenie sygnału zależnego od poziomu tlenu we krwi (BOLD) w obrębie ciała migdałowatego i wyspy.

Głównym celem badania przedstawionego w tym protokole jest wykazanie wywołanych lekami różnic w aktywacji limbicznej podczas zadania emocjonalnego rozpoznawania twarzy opartego na fMRI po ostrym podaniu zolpidemu, alprazolamu i kofeiny stanowiącej kontrolę pozytywną u zdrowych ochotników. Chociaż zolpidem może wykazywać podobny behawioralny profil farmakologiczny do konwencjonalnych BZ w wielu przypadkach, jego względna selektywność względem receptora GABAA odróżnia go od jego nieselektywnych odpowiedników. W związku z tym wysunięto hipotezę, że anksjolityczny alprazolam (1 mg) zmniejszy reakcję BOLD na emocjonalne twarze w obrębie ciała migdałowatego i wyspy, podobnie jak inne anksjolityki (np. lorazepam, diazepam i pregabalina), podczas gdy nasenny zolpidem (10 mg) nie spowodować taką redukcję. Wysunięto ponadto hipotezę, że ponieważ receptory adenozyny zostały zlokalizowane w ciele migdałowatym, a kofeina okazała się anksjogenna, ostra prowokacja z umiarkowaną dawką kofeiny (200 mg) wzmocni odpowiedź BOLD w ciele migdałowatym i/lub wyspie podczas zadanie rozpoznawania twarzy. Dane, które zostaną zebrane w tym celu, dostarczą pierwszych dowodów obrazowania mózgu in vivo na różne działania w oparciu o różne profile farmakologiczne receptorów GABAa zolpidemu i alprazolamu oraz wesprą ich rolę kliniczną odpowiednio w leczeniu bezsenności i lęku.

Drugorzędnym celem tego projektu jest zebranie informacji dotyczących subiektywnych efektów lekowych każdej z czterech interwencji. Ta informacja, w połączeniu z danymi pokazującymi, jak każde leczenie wpływa na aktywność mózgu, pozwala na wizualizację neurobiologicznych substratów działania leku. Na przykład, w poprzednim badaniu odkryliśmy, że wywołany zolpidemem wzrost ocen „lubię”, „wysoki” i zatrucia wywołany przez zolpidem był związany ze zwiększoną aktywnością mózgu w określonych sieciach limbicznych. Nasze dane były zgodne z tymi obszarami, które wcześniej wykazały zmiany hemodynamiczne lub metaboliczne w związku z subiektywnymi stanami odurzenia po podaniu kokainy, alkoholu i hydromorfonu, i przemawiają do literatury obejmującej regiony limbiczne, paralimbiczne i mezokortykalne w pośredniczących w działaniu leków psychotropowych. Ponieważ wiadomo, że alprazolam ma ogólnie większy potencjał uzależniający, wyniki niniejszego badania mogą potwierdzić nasze wcześniejsze ustalenia, jednocześnie wykazując, że badanie wpływu farmakologicznego na aktywność mózgu może pomóc zidentyfikować neuronalne korelaty działania i zachowania leku, ujawniając w ten sposób funkcjonalne znaczenie Modulacja GABAergiczna na wewnętrzną aktywność mózgu.

Łącznie 12 zdrowych, normalnych ochotników, którzy wcześniej nie przyjmowali leków, zostanie zapisanych do McLean Hospital do udziału w tym 5-wizytowym (1 wizyta przesiewowa, 4 wizyty badawcze) podwójnie ślepym badaniu kontrolowanym placebo. Uczestnicy będą w wieku od 21 do 40 lat, mogą być mężczyznami lub kobietami i nie ma żadnych ograniczeń dotyczących pochodzenia etnicznego. Uczestnicy nie będą cierpieć na przeszłe ani obecne zaburzenia neurologiczne lub psychiatryczne (w tym nadużywanie substancji i/lub uzależnienia), nie będą mieli w rodzinie przypadków alkoholizmu, nie będą mieli żadnych schorzeń, które mogłyby wpłynąć na dystrybucję narkotyków, i nie będą przyjmować żadnych leków. Uczestnicy nie mogą również mieć żadnych przeciwwskazań do wykonania rezonansu magnetycznego (w tym ciąży). Muszą być w stanie wyrazić świadomą zgodę.

Wolontariusze udają się do laboratorium na wizytę przesiewową, podczas której podpiszą formularz świadomej zgody oraz przejdą badania fizykalne i psychiatryczne. Druga, trzecia, czwarta i piąta wizyta obejmuje ocenę przed badaniem, standardowe śniadanie, zestawy kwestionariuszy, leczenie farmakologiczne, jedną sesję skanowania i lunch. Po okresie odniesienia, podczas którego uczestnicy będą odpowiadać na komputerowe kwestionariusze, otrzymają badany lek (zolpidem [10 mg], alprazolam [1 mg], kofeina [200 mg] lub placebo), a następnie wypełnią kwestionariusze. Po 60 minutach od podania leku uczestnicy zostaną umieszczeni w skanerze i tam będą wykonywać zadania, ciśnienie krwi/tętno będą stale monitorowane, a urządzenie śledzące wzrok oceni, czy ich oczy są otwarte. Sesja skanowania będzie trwała około 1 godziny, a po niej będą co godzinę zestawy kwestionariuszy do 6 godzin po podaniu leku. W tym czasie uczestnicy pojadą do domu taksówką. Cała wizyta potrwa około 8 godzin.

Wyczerpująca procedura przesiewowa gwarantuje, że uczestnicy przystępujący do badania nie mają żadnych przeciwwskazań. Wszystkie procedury są wykonywane przez ekspertów specjalnie przeszkolonych w swoich dziedzinach, aby zminimalizować ryzyko, dyskomfort i zdarzenia niepożądane. Uczestnicy są dobrze poinformowani o potencjalnym ryzyku związanym z badaniem. Formularz świadomej zgody jest szczegółowy i wyraźny. Uczestnicy mają nieograniczony czas na zapoznanie się ze zgodą, a personel badawczy szczegółowo ją przegląda przed podpisaniem przez uczestników. Ponadto uczestnicy mają możliwość zadawania pytań przed, w trakcie i po wyrażeniu zgody oraz w dowolnym momencie badania. Za ukończenie badania uczestnicy mogą zarobić łącznie do 500 USD.