Zobrazení účinků Zolpidemu a Alprazolamu u zdravých dobrovolníků ve 3T

Benzodiazepiny (BZ) a příbuzné léky jsou běžně předepisovány k léčbě úzkosti a poruch spánku. Jejich klinická užitečnost je založena na jejich behaviorálních účincích, které jsou připisovány pozitivní alosterické modulaci receptoru GABA-A. Existuje několik podtypů receptoru GABAA a nedávný výzkum se zaměřil na pochopení úlohy receptorů GABAA citlivých na BZ (tj. receptorů obsahujících proteinové podjednotky alfa-1, alfa-2, alfa-3 a alfa-5) v behaviorálním účinky léků typu BZ. Výsledky z řady prací naznačují, že anxiolytické nebo anti-úzkostné účinky léků podobných BZ pravděpodobně zahrnují alfa-2- a/nebo alfa-3-obsahující GABAA receptory, zatímco jejich sedativní účinky lze připsat alfa-1GABAA receptorům. .

Ve srovnání s BZ vykazuje BZ-podobný hypnotický zolpidem relativní selektivitu pro alfa-1GABAA receptory. Ačkoli se předpokládá, že tato selektivita je základem jeho vynikající hypnotické schopnosti, schopnost zolpidemu vyvolávat anxiolytické účinky byla nekonzistentní. Primární účinky zolpidemu by neměly zahrnovat anxiolýzu vzhledem k tomu, že preferuje interakci s alfa-1GABAA receptory a jejich hojnou distribuci v senzomotorické kůře a extrapyramidových motorických oblastech ve srovnání s více obohacenou distribucí ostatních podtypů receptorů v limbickém systému, předním thalamu a nucleus caudatus. . Avšak v amygdale, oblasti mozku, u které bylo prokázáno, že je složitě zapojena do neuronálních procesů souvisejících s úzkostí, jsou exprimovány vysoké hladiny alfa-1 GABAA receptorů a také alfa-2 a alfa-3GABAA receptorů.

Mezi procesy souvisejícími s úzkostí, které jsou typicky empiricky studovány, je schopnost rozpoznat emoce důležitým zástupcem psychopatologie. Neuroimagingové studie ukázaly, že schopnost zpracovávat emocionální podněty vyžaduje koordinovanou aktivitu mezi amygdalou, insulou a prefrontálními kortikálními oblastmi. Jedinci, kteří trpí úzkostnými poruchami, vykazují zhoršenou schopnost rozpoznávat emoce obličeje, což je spojeno s aberantní aktivací amygdaly. Co je důležité, pokud jde o farmakologickou manipulaci mozkových funkcí souvisejících s úzkostí, studie funkční magnetické rezonance (fMRI), které zkoumaly nervové koreláty emočního zpracování pomocí akutní výzvy se silnými anxiolytiky, prokázaly významné snížení signálu závislého na hladině kyslíku v krvi (BOLD). uvnitř amygdaly a insuly.

Primárním cílem studie nastíněné v tomto protokolu je prokázat lékem indukované rozdíly v limbické aktivaci během úkolu emocionálního rozpoznávání obličeje založeného na fMRI po akutním podání zolpidemu, alprazolamu a kofeinu s pozitivní kontrolou u zdravých dobrovolníků. Ačkoli zolpidem může v mnoha případech vykazovat podobný behaviorální farmakologický profil jako konvenční BZ, jeho relativní selektivita receptoru GABAA jej odlišuje od jeho neselektivních protějšků. Existuje tedy hypotéza, že anxiolytikum alprazolam (1 mg) sníží BOLD odpověď na emocionální obličeje v amygdale a insula podobně jako jiná anxiolytika (např. lorazepam, diazepam a pregabalin), zatímco hypnotický zolpidem (10 mg) ne způsobit takové snížení. Dále se předpokládá, že protože adenosinové receptory byly lokalizovány v amygdale a kofein se ukázal jako anxiogenní, akutní provokace mírnou dávkou kofeinu (200 mg) zesílí BOLD odpověď v amygdale a/nebo insula během úkol rozpoznávání obličeje. Data, která budou za tímto účelem shromážděna, poskytnou první in vivo důkazy pro zobrazení mozku pro různé účinky založené na různých farmakologických profilech GABAA receptoru zolpidemu a alprazolamu a podpoří jejich klinickou roli při léčbě nespavosti a úzkosti, v tomto pořadí.

Sekundárním cílem tohoto projektu je shromáždit informace o subjektivních účincích drog každé ze čtyř intervencí. Tyto informace ve spojení s údaji, které ukazují, jak každá léčba ovlivňuje mozkovou aktivitu, umožňují vizualizaci neurobiologických substrátů účinku léku. Například v předchozí studii jsme zjistili, že zolpidemem indukované zvýšení v self-reported hodnocení "like", "high" a intoxikace souviselo se zvýšenou mozkovou aktivitou ve specifických limbických sítích. Naše údaje byly v souladu s těmi oblastmi, u kterých se dříve ukázalo, že procházejí hemodynamickými nebo metabolickými změnami ve spojení se subjektivními stavy intoxikace po podání kokainu, alkoholu a hydromorfonu, a hovoří o množství literatury implikující limbické, paralimbické a mezokortikální oblasti. zprostředkování působení psychofarmak. Protože je známo, že alprazolam má obecně větší potenciál ke zneužívání, výsledky této studie mohou potvrdit naše předchozí zjištění a zároveň prokázat, že zkoumání farmakologických účinků na mozkovou aktivitu může pomoci identifikovat nervové koreláty účinku a chování drogy, a tím odhalit funkční význam GABAergická modulace na vnitřní mozkovou aktivitu.

Do této dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie s 5 návštěvami (1 screeningová návštěva, 4 studijní návštěvy) bude zapsáno celkem 12 zdravých normálních dobrovolníků dosud neléčených v nemocnici McLean. Účastníci budou ve věku od 21 do 40 let, mohou to být muži i ženy a neexistují žádná omezení ohledně etnického původu. Účastníci nebudou mít žádné minulé ani současné neurologické nebo psychiatrické poruchy (včetně jakéhokoli zneužívání návykových látek a/nebo závislosti), žádnou rodinnou anamnézu alkoholismu, žádné zdravotní stavy, které by mohly ovlivnit nakládání s drogami, a nebudou užívat žádné léky. Účastníci také nemohou mít žádné kontraindikace vyšetření magnetickou rezonancí (včetně těhotenství). Musí být schopni poskytnout informovaný souhlas.

Dobrovolníci navštíví laboratoř na screeningové návštěvě, během níž podepíší informovaný souhlas a podstoupí fyzické i psychiatrické vyšetření. Druhá, třetí, čtvrtá a pátá návštěva bude zahrnovat hodnocení před studií, standardní snídani, sady dotazníků, léčbu drogami, jedno skenovací sezení a oběd. Po základním období, během kterého budou účastníci odpovídat na počítačové dotazníky, dostanou studijní lék (zolpidem [10 mg], alprazolam [1 mg], kofein [200 mg] nebo placebo) a poté odpoví na dotazníky. 60 minut po medikaci budou účastníci umístěni do skeneru, a zatímco tam budou provádět úkoly, bude nepřetržitě monitorován krevní tlak / srdeční frekvence a zařízení pro sledování očí vyhodnotí, zda jsou jejich oči otevřené. Skenování bude trvat přibližně 1 hodinu a bude následovat hodinové sady dotazníků až do 6 hodin po medikaci. Účastníci si v tu dobu odvezou domů taxík. Celá prohlídka potrvá přibližně 8 hodin.

Vyčerpávající screeningový postup zajišťuje, že účastníci vstupující do studie nemají žádné kontraindikující podmínky. Všechny postupy provádějí odborníci speciálně vyškolení v příslušných oblastech, aby se minimalizovala rizika, nepohodlí a nežádoucí účinky. Účastníci jsou dobře informováni o možných rizicích studie. Formulář informovaného souhlasu je podrobný a výslovný. Účastníci mají neomezený čas na to, aby si přečetli souhlas a podrobně jej prostudovali, než jej účastníci podepíší. Kromě toho mají účastníci možnost klást otázky před, během a po udělení souhlasu a kdykoli během studie. Účastníci mohou za dokončení studie získat celkem až 500 $.