Imagerie des effets du zolpidem et de l'alprazolam chez des volontaires sains à 3T

Les benzodiazépines (BZ) et les médicaments apparentés sont couramment prescrits pour traiter l'anxiété et les troubles du sommeil. Leur utilité clinique est basée sur leurs effets comportementaux qui sont attribués à une modulation allostérique positive du récepteur GABA-A. Il existe plusieurs sous-types de récepteurs GABAA et des recherches récentes se sont concentrées sur la compréhension du rôle des récepteurs GABAA sensibles à la BZ (c'est-à-dire les récepteurs contenant des sous-unités protéiques alpha-1, alpha-2, alpha-3 et alpha-5) dans le comportement effets des médicaments de type BZ. Les résultats d'un ensemble de travaux suggèrent que les effets anxiolytiques ou anti-anxiété des médicaments de type BZ impliquent probablement des récepteurs GABAA contenant des alpha-2 et/ou alpha-3, tandis que leurs effets de type sédatif sont attribuables aux récepteurs alpha-1GABAA .

Comparé aux BZ, le zolpidem hypnotique de type BZ présente une sélectivité relative pour les récepteurs alpha-1GABAA. Bien que l'on pense que cette sélectivité sous-tend sa capacité hypnotique supérieure, la capacité du zolpidem à engendrer des effets de type anxiolytique a été incohérente. Les principaux effets du zolpidem ne devraient pas inclure l'anxiolyse étant donné sa préférence pour l'interaction avec les récepteurs alpha-1GABAA et leur distribution abondante dans le cortex sensorimoteur et les zones motrices extrapyramidales par rapport à la distribution plus enrichie des autres sous-types de récepteurs dans tout le système limbique, le thalamus antérieur et le noyau caudé . Cependant, dans l'amygdale, une région du cerveau impliquée de manière complexe dans les processus neuronaux liés à l'anxiété, des niveaux élevés de récepteurs alpha-1 GABAA ainsi que de récepteurs alpha-2 et alpha-3GABAA sont exprimés.

Parmi les processus liés à l'anxiété généralement étudiés empiriquement, la capacité à reconnaître l'émotion est un indicateur important de la psychopathologie. Des études de neuroimagerie ont montré que la capacité à traiter les stimuli émotionnels nécessite une activité coordonnée entre l'amygdale, l'insula et les régions corticales préfrontales. Les personnes qui souffrent de troubles anxieux présentent une capacité altérée à reconnaître les émotions faciales, qui a été associée à une activation aberrante de l'amygdale. Fait important en ce qui concerne la manipulation pharmacologique de la fonction cérébrale liée à l'anxiété, les études d'imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf) examinant les corrélats neuronaux du traitement émotionnel en utilisant un défi aigu avec des anxiolytiques puissants ont démontré des réductions significatives du signal dépendant du niveau d'oxygène dans le sang (BOLD) dans l'amygdale et l'insula.

L'objectif principal de l'étude décrite dans ce protocole est de démontrer les différences induites par les médicaments dans l'activation limbique lors d'une tâche de reconnaissance faciale émotionnelle basée sur l'IRMf après l'administration aiguë de zolpidem, d'alprazolam et de la caféine de contrôle positif chez des volontaires sains. Bien que le zolpidem puisse présenter un profil pharmacologique comportemental similaire aux BZ conventionnels dans de nombreux cas, sa sélectivité relative aux récepteurs GABAA le distingue de ses homologues non sélectifs. Ainsi, on émet l'hypothèse que l'alprazolam anxiolytique (1 mg) réduira la réponse BOLD aux visages émotionnels dans l'amygdale et l'insula similaires à d'autres anxiolytiques (par exemple, le lorazépam, le diazépam et la prégabaline), tandis que le zolpidem hypnotique (10 mg) ne le fera pas. provoquer une telle réduction. On suppose en outre que, parce que les récepteurs de l'adénosine ont été localisés dans l'amygdale et que la caféine s'est avérée anxiogène, une provocation aiguë avec une dose modérée de caféine (200 mg) améliorera la réponse BOLD dans l'amygdale et/ou l'insula au cours de la tâche de reconnaissance faciale. Les données qui seront collectées dans ce but fourniront les premières preuves d'imagerie cérébrale in vivo pour différentes actions basées sur les différents profils pharmacologiques des récepteurs GABAA du zolpidem et de l'alprazolam, et soutiendront leurs rôles cliniques dans le traitement de l'insomnie et de l'anxiété, respectivement.

L'objectif secondaire de ce projet est de recueillir des informations concernant les effets subjectifs des médicaments de chacune des quatre interventions. Ces informations, associées à des données montrant comment chaque traitement affecte l'activité cérébrale, permettent de visualiser les substrats neurobiologiques de l'action des médicaments. Par exemple, dans une étude précédente, nous avons constaté que les augmentations induites par le zolpidem dans les évaluations autodéclarées de "like", "high" et d'intoxication étaient liées à une activité cérébrale accrue dans des réseaux limbiques spécifiques. Nos données étaient cohérentes avec les zones dont il a été démontré précédemment qu'elles subissaient des altérations hémodynamiques ou métaboliques en association avec les états subjectifs d'intoxication suite à l'administration de cocaïne, d'alcool et d'hydromorphone, et elles parlent d'un corpus de littérature impliquant les régions limbiques, paralimbiques et mésocorticales dans médiation des actions des psychotropes. Parce que l'alprazolam est connu pour posséder plus de potentiel d'abus en général, les résultats de la présente étude peuvent confirmer nos découvertes précédentes tout en démontrant que l'étude des effets pharmacologiques sur l'activité cérébrale peut aider à identifier les corrélats neuronaux de l'action et du comportement des médicaments, révélant ainsi la signification fonctionnelle de Modulation GABAergique sur l'activité cérébrale intrinsèque.

Un total de 12 volontaires normaux en bonne santé et naïfs de traitement seront recrutés à l'hôpital McLean pour participer à cette étude à double insu et contrôlée par placebo de 5 visites (1 visite de dépistage, 4 visites d'étude). Les participants auront entre 21 et 40 ans, ils peuvent être des hommes ou des femmes, et il n'y a aucune restriction concernant l'origine ethnique. Les participants n'auront aucun trouble neurologique ou psychiatrique passé ou actuel (y compris toute toxicomanie et/ou dépendance), aucun antécédent familial d'alcoolisme, aucune condition médicale pouvant affecter l'élimination de la drogue, et ils ne prendront aucun médicament. Les participants ne peuvent pas non plus avoir de contre-indications à l'IRM (y compris la grossesse). Ils doivent être en mesure de fournir un consentement éclairé.

Les volontaires se rendront au laboratoire pour une visite de sélection au cours de laquelle ils signeront le formulaire de consentement éclairé et subiront des examens physiques et psychiatriques. Les deuxième, troisième, quatrième et cinquième visites comprendront des évaluations préalables à l'étude, un petit-déjeuner standard, des ensembles de questionnaires, un traitement médicamenteux, une séance de numérisation et un déjeuner. Après une période de référence au cours de laquelle les participants répondront à des questionnaires informatisés, ils recevront un médicament à l'étude (zolpidem [10 mg], alprazolam [1 mg], caféine [200 mg] ou placebo), puis répondront aux questionnaires. À 60 minutes après la médication, les participants seront positionnés dans le scanner et, pendant qu'ils y effectueront des tâches, la pression artérielle / la fréquence cardiaque seront surveillées en continu et un dispositif de suivi oculaire évaluera si leurs yeux sont ouverts. La session de numérisation durera environ 1 heure et sera suivie de séries de questionnaires toutes les heures jusqu'à 6 heures après la médication. Les participants prendront un taxi pour rentrer chez eux à ce moment-là. La visite complète durera environ 8 heures.

Une procédure de sélection exhaustive garantit que les participants entrant dans l'étude n'ont pas de conditions de contre-indication. Toutes les procédures sont effectuées par des experts spécifiquement formés dans leurs domaines respectifs afin de minimiser les risques, l'inconfort et les événements indésirables. Les participants sont bien informés des risques potentiels de l'étude. Le formulaire de consentement éclairé est détaillé et explicite. Les participants disposent d'un temps illimité pour lire le consentement et le personnel de l'étude l'examine en détail avant la signature des participants. De plus, les participants ont la possibilité de poser des questions avant, pendant et après le consentement et à tout moment pendant l'étude. Les participants peuvent gagner jusqu'à un total de 500 $ pour avoir terminé l'étude.