Beeldvorming van de effecten van Zolpidem en Alprazolam bij gezonde vrijwilligers bij 3T

Benzodiazepinen (BZ's) en aanverwante medicijnen worden gewoonlijk voorgeschreven voor de behandeling van angst- en slaapstoornissen. Hun klinische bruikbaarheid is gebaseerd op hun gedragseffecten die worden toegeschreven aan positieve allosterische modulatie van de GABA-A-receptor. Er bestaan ​​meerdere subtypen van de GABAA-receptor en recent onderzoek heeft zich gericht op het begrijpen van de rol van BZ-gevoelige GABAA-receptoren (d.w.z. receptoren die alfa-1-, alfa-2-, alfa-3- en alfa-5-eiwitsubeenheden bevatten) in de gedragsveranderingen. effecten van medicijnen van het type BZ. Resultaten van een oeuvre suggereren dat de anxiolytische of angststillende effecten van BZ-achtige geneesmiddelen waarschijnlijk betrekking hebben op alfa-2- en/of alfa-3-bevattende GABAA-receptoren, terwijl hun kalmerende effecten kunnen worden toegeschreven aan alfa-1GABAA-receptoren .

Vergeleken met BZ's vertoont het BZ-achtige hypnotische zolpidem relatieve selectiviteit voor alfa-1GABAA-receptoren. Hoewel wordt aangenomen dat deze selectiviteit ten grondslag ligt aan zijn superieure hypnotische vermogen, is het vermogen van zolpidem om anxiolytische effecten teweeg te brengen inconsistent. De primaire effecten van zolpidem zouden geen anxiolyse moeten omvatten, gezien zijn voorkeur voor interactie met alfa-1GABAA-receptoren en hun overvloedige distributie in sensomotorische cortex en extrapiramidale motorische gebieden in vergelijking met de meer verrijkte distributie van de andere receptorsubtypen door het limbisch systeem, de anterieure thalamus en de nucleus caudatus. . In de amygdala, een hersengebied waarvan is aangetoond dat het nauw betrokken is bij angstgerelateerde neuronale processen, komen echter hoge niveaus van alfa-1-GABAA-receptoren en alfa-2- en alfa-3GABAA-receptoren tot uiting.

Onder de angstgerelateerde processen die doorgaans empirisch worden bestudeerd, is het vermogen om emoties te herkennen een belangrijke proxy voor psychopathologie. Neuroimaging-onderzoeken hebben aangetoond dat het vermogen om emotionele prikkels te verwerken een gecoördineerde activiteit tussen de amygdala, insula en prefrontale corticale gebieden vereist. Personen die aan angststoornissen lijden, vertonen een verminderd vermogen om gezichtsemoties te herkennen, wat in verband is gebracht met afwijkende amygdala-activering. Belangrijk met betrekking tot farmacologische manipulatie van angstgerelateerde hersenfunctie, functionele magnetische resonantiebeeldvorming (fMRI) -onderzoeken die de neurale correlaten van emotionele verwerking onderzoeken door acute uitdaging met krachtige anxiolytica aan te wenden, hebben significante verminderingen aangetoond in het bloedzuurstofniveau-afhankelijke (BOLD) signaal binnen de amygdala en insula.

Het primaire doel van de in dit protocol geschetste studie is het aantonen van door drugs veroorzaakte verschillen in limbische activering tijdens een op fMRI gebaseerde emotionele gezichtsherkenningstaak na acute toediening van zolpidem, alprazolam en de positieve controlecafeïne bij gezonde vrijwilligers. Hoewel zolpidem in veel gevallen een vergelijkbaar farmacologisch gedragsprofiel kan vertonen als de conventionele BZ's, onderscheidt het zich door zijn relatieve GABAA-receptorselectiviteit van zijn niet-selectieve tegenhangers. Er wordt dus verondersteld dat het anxiolytische alprazolam (1 mg) de BOLD-reactie op emotionele gezichten in de amygdala en insula zal verminderen, vergelijkbaar met andere anxiolytica (bijv. Lorazepam, diazepam en pregabaline), terwijl het hypnotische zolpidem (10 mg) dat niet zal doen. zo'n verlaging veroorzaken. Verder wordt verondersteld dat, omdat adenosinereceptoren gelokaliseerd zijn in de amygdala en cafeïne anxiogeen blijkt te zijn, een acute prikkeling met een matige dosis cafeïne (200 mg) de BOLD-respons in de amygdala en/of insula tijdens de behandeling zal versterken. taak voor gezichtsherkenning. De gegevens die voor dit doel zullen worden verzameld, zullen het eerste in vivo beeldvormingsbewijs leveren voor verschillende acties op basis van de verschillende farmacologische profielen van de GABAA-receptor van zolpidem en alprazolam, en zullen hun klinische rol bij de behandeling van respectievelijk slapeloosheid en angst ondersteunen.

Het secundaire doel van dit project is het verzamelen van informatie over de subjectieve effecten van drugs van elk van de vier interventies. Deze informatie, in combinatie met gegevens die laten zien hoe elke behandeling de hersenactiviteit beïnvloedt, maakt de visualisatie van de neurobiologische substraten van de werking van geneesmiddelen mogelijk. In een eerdere studie ontdekten we bijvoorbeeld dat door zolpidem geïnduceerde toenames in zelfgerapporteerde beoordelingen van "like", "high" en intoxicatie verband hielden met verhoogde hersenactiviteit in specifieke limbische netwerken. Onze gegevens kwamen overeen met die gebieden waarvan eerder is aangetoond dat ze hemodynamische of metabolische veranderingen ondergaan in verband met de subjectieve toestanden van intoxicatie na toediening van cocaïne, alcohol en hydromorfon, en ze spreken tot een hoeveelheid literatuur die limbische, paralimbische en mesocorticale regio's impliceert in het bemiddelen van de werking van psychofarmaca. Omdat bekend is dat alprazolam in het algemeen meer misbruikpotentieel heeft, kunnen de resultaten van de huidige studie onze eerdere bevindingen bevestigen, terwijl ze ook aantonen dat het onderzoeken van farmacologische effecten op hersenactiviteit kan helpen bij het identificeren van de neurale correlaten van de werking en het gedrag van geneesmiddelen, waardoor de functionele betekenis van GABAergische modulatie op intrinsieke hersenactiviteit.

In het McLean Hospital zullen in totaal 12 gezonde, normale drugsnaïeve vrijwilligers worden ingeschreven om deel te nemen aan dit dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoek met 5 bezoeken (1 screeningbezoek, 4 studiebezoeken). Deelnemers zijn tussen de 21 en 40 jaar oud, ze kunnen man of vrouw zijn en er zijn geen beperkingen met betrekking tot etnische achtergrond. Deelnemers mogen geen vroegere of huidige neurologische of psychiatrische stoornissen hebben (inclusief middelenmisbruik en/of afhankelijkheid), geen familiegeschiedenis van alcoholisme, geen medische aandoeningen die de beschikbaarheid van drugs kunnen beïnvloeden, en ze zullen geen medicijnen gebruiken. Deelnemers mogen ook geen contra-indicaties voor MRI-scanning hebben (inclusief zwangerschap). Zij moeten geïnformeerde toestemming kunnen geven.

Vrijwilligers zullen het laboratorium bezoeken voor een screeningbezoek, waarbij hij/zij het formulier voor geïnformeerde toestemming zal ondertekenen en zowel fysieke als psychiatrische onderzoeken zal ondergaan. De tweede, derde, vierde en vijfde bezoeken omvatten beoordelingen voorafgaand aan de studie, een standaardontbijt, vragenlijsten, medicamenteuze behandeling, één scansessie en lunch. Na een basislijnperiode waarin deelnemers gecomputeriseerde vragenlijsten beantwoorden, krijgen ze een studiemedicatie (zolpidem [10 mg], alprazolam [1 mg], cafeïne [200 mg] of placebo) en beantwoorden ze vervolgens de vragenlijsten. 60 minuten na de medicatie worden de deelnemers in de scanner geplaatst en terwijl ze daar taken uitvoeren, wordt de bloeddruk / hartslag continu gecontroleerd en zal een oogvolgapparaat beoordelen of hun ogen open zijn. De scansessie duurt ongeveer 1 uur en wordt gevolgd door uurlijkse vragenlijsten tot 6 uur na de medicatie. De deelnemers nemen op dat moment een taxi naar huis. Het gehele bezoek zal ongeveer 8 uur duren.

Een uitgebreide screeningsprocedure zorgt ervoor dat deelnemers aan het onderzoek geen contra-indicaties hebben. Alle procedures worden uitgevoerd door experts die specifiek zijn opgeleid in hun respectieve gebieden om risico's, ongemak en bijwerkingen te minimaliseren. Deelnemers worden goed geïnformeerd over de mogelijke risico's van het onderzoek. Het formulier voor geïnformeerde toestemming is gedetailleerd en expliciet. Deelnemers krijgen onbeperkte tijd om de toestemming te lezen en het onderzoekspersoneel beoordeelt deze in detail voordat deelnemers ondertekenen. Bovendien hebben deelnemers de mogelijkheid om vragen te stellen voor, tijdens en na toestemming en op elk moment tijdens het onderzoek. Deelnemers kunnen tot een totaal van $ 500 verdienen voor het voltooien van de studie.