成像唑吡坦和阿普唑仑对 3T 健康志愿者的影响

苯二氮卓类药物 (BZs) 和相关药物通常用于治疗焦虑症和睡眠障碍。 它们的临床效用基于它们的行为效应，这归因于 GABA-A 受体的正变构调节。 GABAA 受体存在多种亚型，最近的研究集中于了解 BZ 敏感的 GABAA 受体（即含有 alpha-1、alpha-2、alpha-3 和 alpha-5 蛋白亚基的受体）在行为学中的作用BZ类药物的作用。 大量工作的结果表明，BZ 样药物的抗焦虑或抗焦虑作用可能涉及含有 alpha-2 和/或 alpha-3 的 GABAA 受体，而它们的镇静样作用可归因于 alpha-1GABAA 受体.

与 BZs 相比，BZ 样催眠唑吡坦对 alpha-1GABAA 受体表现出相对选择性。 尽管这种选择性被认为是其卓越催眠能力的基础，但唑吡坦产生抗焦虑样作用的能力一直不一致。 唑吡坦的主要作用不应包括抗焦虑，因为它更喜欢与 alpha-1GABAA 受体相互作用，并且相对于其他受体亚型在整个边缘系统、前丘脑和尾状核中更丰富的分布，它们在感觉运动皮层和锥体外系运动区的分布更丰富. 然而，在已被证明与焦虑相关的神经元过程密切相关的大脑区域杏仁核中，表达了高水平的 alpha-1 GABAA 受体以及 alpha-2 和 alpha-3GABAA 受体。

在通常根据经验研究的与焦虑相关的过程中，识别情绪的能力是精神病理学的重要代表。 神经影像学研究表明，处理情绪刺激的能力需要杏仁核、脑岛和前额皮质区域之间的协调活动。 患有焦虑症的人表现出识别面部情绪的能力受损，这与异常的杏仁核激活有关。 重要的是，关于焦虑相关脑功能的药理学操作，功能性磁共振成像 (fMRI) 研究通过使用强效抗焦虑药进行急性挑战来检查情绪处理的神经相关性，表明血氧水平依赖性 (BOLD) 信号显着降低在杏仁核和脑岛内。

本协议概述的研究的主要目的是证明在健康志愿者中急性给予唑吡坦、阿普唑仑和阳性对照咖啡因后，在基于 fMRI 的情绪面部识别任务中，药物引起的边缘激活差异。 尽管唑吡坦在许多情况下可能表现出与传统 BZs 相似的行为药理学特征，但其相对的 GABAA 受体选择性将其与非选择性对应物区分开来。 因此，假设抗焦虑药阿普唑仑 (1 mg) 会降低杏仁核和脑岛内对情绪面孔的大胆反应，类似于其他抗焦虑药（例如劳拉西泮、地西泮和普瑞巴林），而安眠药唑吡坦 (10 mg) 不会造成这样的减少。 进一步假设，由于腺苷受体已定位于杏仁核，并且咖啡因已被证明具有焦虑性，中等剂量咖啡因（200 毫克）的急性挑战将增强杏仁核和/或脑岛的 BOLD 反应。人脸识别任务。 将为此目的收集的数据将为基于唑吡坦和阿普唑仑不同 GABAA 受体药理学特征的不同作用提供第一个体内脑成像证据，并将分别支持它们在治疗失眠和焦虑方面的临床作用。

该项目的次要目的是收集有关四种干预措施中每一种干预措施的主观药物影响的信息。 该信息与显示每种治疗如何影响大脑活动的数据相结合，使药物作用的神经生物学底物可视化。 例如，在之前的一项研究中，我们发现唑吡坦引起的自我报告的“喜欢”、“高”和醉酒评级的增加与特定边缘网络中大脑活动的增加有关。 我们的数据与之前显示的与可卡因、酒精和氢吗啡酮给药后的主观​​中毒状态相关的血液动力学或代谢改变的那些区域一致，并且它们与涉及边缘、旁边缘和中皮层区域的大量文献相呼应调节精神药物的作用。 因为众所周知阿普唑仑通常具有更多的滥用潜力，本研究的结果可能证实我们之前的发现，同时也证明研究药理学对大脑活动的影响可能有助于确定药物作用和行为的神经相关性，从而揭示阿普唑仑的功能意义对内在大脑活动的 GABAergic 调节。

麦克莱恩医院将招募总共 12 名健康正常的药物初治志愿者参加这项 5 次访问（1 次筛选访问，4 次研究访问）双盲、安慰剂对照研究。 参赛者年龄在21至40岁之间，男女均可，种族背景不限。 参与者将没有过去或现在的神经或精神疾病（包括任何药物滥用和/或依赖），没有酗酒家族史，没有可能影响药物处置的医疗条件，并且他们不会服用任何药物。 参与者也不能有任何 MRI 扫描禁忌症（包括怀孕）。 他们必须能够提供知情同意。

志愿者将访问实验室进行筛选访问，在此期间他/她将签署知情同意书，并接受身体和精神检查。 第二次、第三次、第四次和第五次访问将涉及研究前评估、标准早餐、问卷调查、药物治疗、一次扫描和午餐。 在参与者回答计算机问卷的基线期之后，他们将接受研究药物（唑吡坦 [10 毫克]、阿普唑仑 [1 毫克]、咖啡因 [200 毫克] 或安慰剂），然后回答问卷。 服药后 60 分钟，参与者将被放置在扫描仪内，他们将在其中执行任务，血压/心率将被持续监测，眼动仪将评估他们的眼睛是否睁开。 扫描会话将持续大约 1 小时，然后是每小时一次的问卷调查，直到服药后 6 小时。 届时与会者将乘坐出租车回家。 整个访问将持续约 8 小时。

详尽的筛选程序可确保参与研究的参与者没有禁忌症。 所有程序均由在各自领域接受过专门培训的专家执行，以最大限度地减少风险、不适和不良事件。 参与者充分了解研究的潜在风险。 知情同意书详细而明确。 参与者有无限的时间阅读同意书，研究人员在参与者签名前对其进行详细审查。 此外，参与者有机会在同意之前、期间和之后以及研究期间的任何时间提问。 参与者完成研究最多可以获得 500 美元。