Imagiologia dos efeitos do Zolpidem e Alprazolam em Voluntários Saudáveis ​​no 3T

Os benzodiazepínicos (BZs) e medicamentos relacionados são comumente prescritos para o tratamento de ansiedade e distúrbios do sono. Sua utilidade clínica é baseada em seus efeitos comportamentais que são atribuídos à modulação alostérica positiva do receptor GABA-A. Existem vários subtipos do receptor GABAA, e pesquisas recentes se concentraram na compreensão do papel dos receptores GABAA sensíveis a BZ (ou seja, receptores contendo subunidades de proteína alfa-1, alfa-2, alfa-3 e alfa-5) no comportamento efeitos das drogas do tipo BZ. Os resultados de um corpo de trabalho sugerem que os efeitos ansiolíticos ou ansiolíticos de drogas do tipo BZ provavelmente envolvem receptores GABAA contendo alfa-2 e/ou alfa-3, enquanto seus efeitos semelhantes a sedativos são atribuíveis aos receptores alfa-1GABAA .

Comparado aos BZs, o zolpidem hipnótico semelhante ao BZ exibe seletividade relativa para os receptores alfa-1GABAA. Embora se acredite que essa seletividade seja a base de sua capacidade hipnótica superior, a capacidade do zolpidem de gerar efeitos do tipo ansiolítico tem sido inconsistente. Os efeitos primários do zolpidem não devem incluir ansiólise, dada a sua preferência por interagir com os receptores alfa-1GABAA e sua distribuição abundante no córtex sensório-motor e áreas motoras extrapiramidais em relação à distribuição mais enriquecida dos outros subtipos de receptores em todo o sistema límbico, tálamo anterior e núcleo caudado . No entanto, na amígdala, uma região do cérebro que demonstrou estar intrinsecamente envolvida em processos neuronais relacionados à ansiedade, são expressos altos níveis de receptores alfa-1 GABAA, bem como receptores alfa-2 e alfa-3GABAA.

Entre os processos relacionados à ansiedade tipicamente estudados empiricamente, a capacidade de reconhecer a emoção é um importante proxy para a psicopatologia. Estudos de neuroimagem mostraram que a capacidade de processar estímulos emocionais requer atividade coordenada entre a amígdala, a ínsula e as regiões corticais pré-frontais. Indivíduos que sofrem de transtornos de ansiedade exibem uma capacidade prejudicada de reconhecer emoções faciais, que tem sido associada à ativação aberrante da amígdala. Importante no que diz respeito à manipulação farmacológica da função cerebral relacionada à ansiedade, estudos de ressonância magnética funcional (fMRI) examinando os correlatos neurais do processamento emocional empregando desafio agudo com ansiolíticos potentes demonstraram reduções significativas no sinal dependente do nível de oxigênio no sangue (BOLD). na amígdala e na ínsula.

O objetivo principal do estudo descrito neste protocolo é demonstrar as diferenças induzidas por drogas na ativação límbica durante uma tarefa de reconhecimento facial emocional baseada em fMRI após a administração aguda de zolpidem, alprazolam e o controle positivo da cafeína em voluntários saudáveis. Embora o zolpidem possa exibir um perfil farmacológico comportamental semelhante aos BZs convencionais em muitos casos, sua seletividade relativa ao receptor GABAA o distingue de suas contrapartes não seletivas. Assim, é hipotetizado que o ansiolítico alprazolam (1 mg) irá reduzir a resposta BOLD a faces emocionais dentro da amígdala e ínsula semelhante a outros ansiolíticos (por exemplo, lorazepam, diazepam e pregabalina), enquanto o hipnótico zolpidem (10 mg) não irá causar tal redução. Supõe-se ainda que, como os receptores de adenosina foram localizados na amígdala e a cafeína demonstrou ser ansiogênica, um desafio agudo com uma dose moderada de cafeína (200 mg) aumentará a resposta BOLD na amígdala e/ou na ínsula durante o tarefa de reconhecimento facial. Os dados que serão coletados neste objetivo fornecerão a primeira evidência de imagem cerebral in vivo para diferentes ações com base nos diferentes perfis farmacológicos do receptor GABAA de zolpidem e alprazolam e apoiarão seus papéis clínicos no tratamento de insônia e ansiedade, respectivamente.

O objetivo secundário deste projeto é coletar informações sobre os efeitos subjetivos das drogas de cada uma das quatro intervenções. Essas informações, em conjunto com os dados que mostram como cada tratamento afeta a atividade cerebral, permitem a visualização dos substratos neurobiológicos da ação das drogas. Por exemplo, em um estudo anterior, descobrimos que os aumentos induzidos pelo zolpidem nas avaliações auto-relatadas de "gostar", "alto" e intoxicação estavam relacionados ao aumento da atividade cerebral em redes límbicas específicas. Nossos dados foram consistentes com as áreas que mostraram anteriormente sofrer alterações hemodinâmicas ou metabólicas em associação com os estados subjetivos de intoxicação após a administração de cocaína, álcool e hidromorfona, e eles falam de um corpo de literatura que envolve regiões límbicas, paralímbicas e mesocorticais em mediando as ações das drogas psicotrópicas. Como o alprazolam é conhecido por possuir mais potencial de abuso em geral, os resultados do presente estudo podem confirmar nossas descobertas anteriores, ao mesmo tempo em que demonstram que a investigação dos efeitos farmacológicos na atividade cerebral pode ajudar a identificar os correlatos neurais da ação e comportamento da droga, revelando assim o significado funcional de Modulação GABAérgica na atividade cerebral intrínseca.

Um total de 12 voluntários saudáveis, normais e virgens de drogas, serão inscritos no McLean Hospital para participar deste estudo duplo-cego, controlado por placebo, de 5 visitas (1 visita de triagem, 4 visitas de estudo). Os participantes terão entre 21 e 40 anos de idade, podem ser homens ou mulheres, e não há restrições quanto à etnia. Os participantes não terão distúrbios neurológicos ou psiquiátricos anteriores ou atuais (incluindo qualquer abuso e/ou dependência de substâncias), nenhum histórico familiar de alcoolismo, nenhuma condição médica que possa afetar o uso de drogas e não tomarão nenhum medicamento. Os participantes também não podem ter contra-indicações de ressonância magnética (incluindo gravidez). Eles devem ser capazes de fornecer consentimento informado.

Os voluntários visitarão o laboratório para uma visita de triagem durante a qual assinarão o termo de consentimento informado e serão submetidos a exames físicos e psiquiátricos. A segunda, terceira, quarta e quinta visitas envolverão avaliações pré-estudo, um café da manhã padrão, conjuntos de questionários, tratamento medicamentoso, uma sessão de escaneamento e almoço. Após um período inicial durante o qual os participantes responderão a questionários computadorizados, eles receberão uma medicação do estudo (zolpidem [10 mg], alprazolam [1 mg], cafeína [200 mg] ou placebo) e então responderão aos questionários. Aos 60 minutos pós-medicação, os participantes serão posicionados dentro do scanner e, enquanto estiverem lá, realizarão tarefas, pressão arterial/frequência cardíaca serão monitoradas continuamente e um dispositivo de rastreamento ocular avaliará se seus olhos estão abertos. A sessão de varredura durará aproximadamente 1 hora e será seguida por conjuntos de questionários de hora em hora até 6 horas após a medicação. Nesse horário, os participantes pegarão um táxi para casa. A visita completa durará aproximadamente 8 horas.

Um procedimento de triagem exaustiva garante que os participantes que entram no estudo não tenham condições contra-indicadas. Todos os procedimentos são realizados por especialistas especificamente treinados em suas respectivas áreas para minimizar riscos, desconfortos e eventos adversos. Os participantes são bem informados sobre os riscos potenciais do estudo. O formulário de consentimento informado é detalhado e explícito. Os participantes têm tempo ilimitado para ler o consentimento e a equipe do estudo revisá-lo em detalhes antes que os participantes assinem. Além disso, os participantes têm a oportunidade de fazer perguntas antes, durante e após o consentimento e a qualquer momento durante o estudo. Os participantes podem ganhar até um total de $ 500 para completar o estudo.