Obtención de imágenes de los efectos de zolpidem y alprazolam en voluntarios sanos en 3T

Las benzodiazepinas (BZ) y los fármacos relacionados suelen recetarse para tratar la ansiedad y los trastornos del sueño. Su utilidad clínica se basa en sus efectos conductuales que se atribuyen a la modulación alostérica positiva del receptor GABA-A. Existen múltiples subtipos del receptor GABAA, y la investigación reciente se ha centrado en comprender el papel de los receptores GABAA sensibles a BZ (es decir, receptores que contienen subunidades de proteína alfa-1, alfa-2, alfa-3 y alfa-5) en el comportamiento. Efectos de las drogas tipo BZ. Los resultados de un cuerpo de trabajo sugieren que los efectos ansiolíticos o ansiolíticos de los fármacos similares a BZ probablemente involucren a los receptores GABAA que contienen alfa-2 y/o alfa-3, mientras que sus efectos similares a los sedantes son atribuibles a los receptores alfa-1GABAA .

En comparación con las BZ, el zolpidem hipnótico similar a BZ muestra una selectividad relativa por los receptores alfa-1GABAA. Aunque se cree que esta selectividad es la base de su capacidad hipnótica superior, la capacidad del zolpidem para generar efectos similares a los ansiolíticos ha sido inconsistente. Los efectos principales de zolpidem no deben incluir la ansiolisis dada su preferencia por interactuar con los receptores alfa-1GABAA y su abundante distribución en la corteza sensoriomotora y las áreas motoras extrapiramidales en relación con la distribución más rica de los otros subtipos de receptores en todo el sistema límbico, el tálamo anterior y el núcleo caudado. . Sin embargo, en la amígdala, una región del cerebro que se ha demostrado que está intrínsecamente involucrada en los procesos neuronales relacionados con la ansiedad, se expresan altos niveles de receptores alfa-1 GABAA, así como receptores alfa-2 y alfa-3GABAA.

Entre los procesos relacionados con la ansiedad típicamente estudiados empíricamente, la capacidad de reconocer la emoción es un indicador importante de la psicopatología. Los estudios de neuroimagen han demostrado que la capacidad de procesar estímulos emocionales requiere una actividad coordinada entre la amígdala, la ínsula y las regiones corticales prefrontales. Las personas que padecen trastornos de ansiedad exhiben una capacidad disminuida para reconocer las emociones faciales, lo que se ha asociado con una activación anómala de la amígdala. Es importante destacar que con respecto a la manipulación farmacológica de la función cerebral relacionada con la ansiedad, los estudios de resonancia magnética funcional (fMRI) que examinan los correlatos neuronales del procesamiento emocional mediante el empleo de un desafío agudo con ansiolíticos potentes han demostrado reducciones significativas en la señal dependiente del nivel de oxígeno en sangre (BOLD). dentro de la amígdala y la ínsula.

El objetivo principal del estudio descrito en este protocolo es demostrar las diferencias inducidas por fármacos en la activación límbica durante una tarea de reconocimiento facial emocional basada en resonancia magnética funcional después de la administración aguda de zolpidem, alprazolam y la cafeína de control positivo en voluntarios sanos. Aunque el zolpidem puede exhibir un perfil farmacológico de comportamiento similar al de las BZ convencionales en muchos casos, su selectividad relativa al receptor GABAA lo distingue de sus contrapartes no selectivas. Por lo tanto, se plantea la hipótesis de que el ansiolítico alprazolam (1 mg) reducirá la respuesta BOLD a las caras emocionales dentro de la amígdala y la ínsula de manera similar a otros ansiolíticos (p. ej., lorazepam, diazepam y pregabalina), mientras que el hipnótico zolpidem (10 mg) no lo hará. provocar tal reducción. Además, se plantea la hipótesis de que debido a que los receptores de adenosina se han localizado en la amígdala y se ha demostrado que la cafeína es ansiogénica, un desafío agudo con una dosis moderada de cafeína (200 mg) mejorará la respuesta BOLD en la amígdala y/o la ínsula durante el Tarea de reconocimiento facial. Los datos que se recopilarán con este objetivo proporcionarán la primera evidencia de imágenes cerebrales in vivo para diferentes acciones basadas en los diferentes perfiles farmacológicos del receptor GABAA de zolpidem y alprazolam, y respaldarán sus funciones clínicas en el tratamiento del insomnio y la ansiedad, respectivamente.

El objetivo secundario de este proyecto es recopilar información sobre los efectos subjetivos de las drogas de cada una de las cuatro intervenciones. Esta información, junto con los datos que muestran cómo afecta cada tratamiento a la actividad cerebral, permite visualizar los sustratos neurobiológicos de la acción del fármaco. Por ejemplo, en un estudio anterior encontramos que los aumentos inducidos por zolpidem en las calificaciones autoinformadas de "me gusta", "alto" e intoxicación estaban relacionados con una mayor actividad cerebral en redes límbicas específicas. Nuestros datos fueron consistentes con aquellas áreas que se mostró previamente que sufren alteraciones hemodinámicas o metabólicas en asociación con los estados subjetivos de intoxicación después de la administración de cocaína, alcohol e hidromorfona, y hablan de un cuerpo de literatura que implica regiones límbicas, paralímbicas y mesocorticales en mediar las acciones de las drogas psicotrópicas. Debido a que se sabe que el alprazolam posee un mayor potencial de abuso en general, los resultados del presente estudio pueden confirmar nuestros hallazgos previos y al mismo tiempo demostrar que la investigación de los efectos farmacológicos en la actividad cerebral puede ayudar a identificar los correlatos neuronales de la acción y el comportamiento de las drogas, revelando así la importancia funcional de Modulación GABAérgica sobre la actividad cerebral intrínseca.

Se inscribirá un total de 12 voluntarios sanos normales sin tratamiento previo con medicamentos en el McLean Hospital para participar en este estudio doble ciego controlado con placebo de 5 visitas (1 visita de detección, 4 visitas de estudio). Los participantes tendrán entre 21 y 40 años de edad, pueden ser hombres o mujeres, y no hay restricciones en cuanto a origen étnico. Los participantes no tendrán trastornos neurológicos o psiquiátricos pasados ​​o actuales (incluido el abuso y/o dependencia de sustancias), antecedentes familiares de alcoholismo, condiciones médicas que puedan afectar la disposición de las drogas y no tomarán ningún medicamento. Los participantes tampoco pueden tener contraindicaciones para la resonancia magnética (incluido el embarazo). Deben ser capaces de dar su consentimiento informado.

Los voluntarios visitarán el laboratorio para una visita de evaluación durante la cual firmarán el formulario de consentimiento informado y se someterán a exámenes físicos y psiquiátricos. La segunda, tercera, cuarta y quinta visitas incluirán evaluaciones previas al estudio, un desayuno estándar, conjuntos de cuestionarios, tratamiento farmacológico, una sesión de exploración y almuerzo. Después de un período inicial durante el cual los participantes responderán cuestionarios computarizados, recibirán un medicamento del estudio (zolpidem [10 mg], alprazolam [1 mg], cafeína [200 mg] o placebo) y luego responderán los cuestionarios. A los 60 minutos posteriores a la medicación, los participantes se colocarán dentro del escáner y, mientras estén allí, realizarán tareas, la presión arterial/frecuencia cardíaca se controlará continuamente y un dispositivo de seguimiento ocular evaluará si sus ojos están abiertos. La sesión de escaneo durará aproximadamente 1 hora y será seguida por conjuntos de cuestionarios cada hora hasta 6 horas después de la medicación. Los participantes tomarán un taxi a casa en ese momento. La visita completa tendrá una duración aproximada de 8 hrs.

Un procedimiento de selección exhaustivo garantiza que los participantes que ingresan al estudio no tengan condiciones contraindicadas. Todos los procedimientos son realizados por expertos específicamente capacitados en sus respectivas áreas para minimizar riesgos, molestias y eventos adversos. Los participantes están bien informados de los riesgos potenciales del estudio. El formulario de consentimiento informado es detallado y explícito. Los participantes tienen tiempo ilimitado para leer el consentimiento y el personal del estudio lo revisa en detalle antes de que los participantes firmen. Además, los participantes tienen la oportunidad de hacer preguntas antes, durante y después del consentimiento y en cualquier momento durante el estudio. Los participantes pueden ganar hasta un total de $500 por completar el estudio.