Zolpideemin ja alpratsolaamin vaikutusten kuvaaminen terveissä vapaaehtoisissa 3T:ssä

Bentsodiatsepiineja (BZ) ja vastaavia lääkkeitä määrätään yleisesti ahdistuneisuus- ja unihäiriöiden hoitoon. Niiden kliininen käyttökelpoisuus perustuu niiden käyttäytymisvaikutuksiin, jotka johtuvat GABA-A-reseptorin positiivisesta allosteerisesta modulaatiosta. GABAA-reseptorilla on useita alatyyppejä, ja viimeaikainen tutkimus on keskittynyt ymmärtämään BZ-herkkien GABAA-reseptorien (eli alfa-1-, alfa-2-, alfa-3- ja alfa-5-proteiinialayksiköitä sisältävien reseptorien) roolia käyttäytymisessä. BZ-tyyppisten lääkkeiden vaikutuksia. Tutkimustulokset viittaavat siihen, että BZ:n kaltaisten lääkkeiden ahdistusta ehkäiseviin tai ahdistusta ehkäiseviin vaikutuksiin liittyy todennäköisesti alfa-2- ja/tai alfa-3-pitoisia GABAA-reseptoreja, kun taas niiden rauhoittavat vaikutukset johtuvat alfa-1GABAA-reseptoreista. .

BZ:iin verrattuna BZ:n kaltainen hypnoottinen tsolpideemi osoittaa suhteellista selektiivisyyttä alfa-1GABAA-reseptoreille. Vaikka tämän selektiivisyyden uskotaan olevan sen ylivertaisen hypnoottisen kyvyn taustalla, zolpideemin kyky aiheuttaa ahdistusta lievittäviä vaikutuksia on ollut epäjohdonmukainen. Tsolpideemin ensisijaisiin vaikutuksiin ei pitäisi kuulua anksiolyysi, koska se suosii vuorovaikutusta alfa-1GABAA-reseptorien kanssa ja niiden runsas jakautuminen sensomotorisissa aivokuoressa ja ekstrapyramidaalisissa motorisissa alueilla verrattuna muiden reseptorin alatyyppien rikastuneeseen jakautumiseen limbiseen järjestelmään, etumaiseen talamukseen ja hännän ytimeen. . Kuitenkin amygdalassa, aivoalueella, jonka on osoitettu olevan monimutkaisesti mukana ahdistuneisuuteen liittyvissä hermosoluprosesseissa, ekspressoituu korkeita alfa-1-GABAA-reseptoreita sekä alfa-2- ja alfa-3GABAA-reseptoreita.

Tyypillisesti empiirisesti tutkittujen ahdistuneisuuteen liittyvien prosessien joukossa kyky tunnistaa tunteita on tärkeä psykopatologian väline. Neurokuvaustutkimukset ovat osoittaneet, että kyky käsitellä emotionaalisia ärsykkeitä vaatii koordinoitua toimintaa amygdala-, insula- ja prefrontaalisen aivokuoren alueiden välillä. Yksilöillä, jotka kärsivät ahdistuneisuushäiriöistä, on heikentynyt kyky tunnistaa kasvojen tunteita, mikä on yhdistetty poikkeavaan amygdala-aktivaatioon. Ahdistuneisuuteen liittyvän aivotoiminnan farmakologisen manipuloinnin kannalta on tärkeää, että funktionaalisen magneettikuvauksen (fMRI) tutkimukset, joissa tutkitaan emotionaalisen prosessoinnin hermokorrelaatteja käyttämällä akuuttia altistusta voimakkaiden anksiolyyttien kanssa, ovat osoittaneet veren happitasosta riippuvaisen (BOLD) signaalin merkittävää vähenemistä. amygdalassa ja insulassa.

Tässä protokollassa esitetyn tutkimuksen ensisijaisena tavoitteena on osoittaa lääkkeiden aiheuttamat erot limbisessä aktivaatiossa fMRI-pohjaisessa tunnekasvojen tunnistustehtävässä tsolpideemin, alpratsolaamin ja positiivisen kontrollin kofeiinin akuutin annon jälkeen terveillä vapaaehtoisilla. Vaikka tsolpideemillä voi monissa tapauksissa olla samanlainen farmakologinen käyttäytymisprofiili kuin tavanomaisilla BZ:illä, sen suhteellinen GABAA-reseptoriselektiivisyys erottaa sen ei-selektiivisistä vastineistaan. Näin ollen oletetaan, että anksiolyyttinen alpratsolaami (1 mg) vähentää BOLD-vastetta amygdalassa ja insulassa oleville tunnekasvoille, kuten muut anksiolyytit (esim. loratsepaami, diatsepaami ja pregabaliini), kun taas hypnoottinen tsolpideemi (10 mg) ei vähennä aiheuttaa tällaista vähennystä. Lisäksi oletetaan, että koska adenosiinireseptorit on paikannettu amygdalaan ja kofeiinin on osoitettu olevan ahdistusta aiheuttava, akuutti altistus kohtalaisella kofeiiniannoksella (200 mg) tehostaa BOLD-vastetta amygdalassa ja/tai insulassa. kasvojentunnistustehtävä. Tätä tarkoitusta varten kerättävä data tarjoaa ensimmäisen in vivo aivojen kuvantamisen todisteita erilaisista toimista, jotka perustuvat tsolpideemin ja alpratsolaamin erilaisiin GABAA-reseptorien farmakologisiin profiileihin, ja tukevat niiden kliinistä roolia unettomuuden ja ahdistuneisuuden hoidossa.

Tämän projektin toissijaisena tavoitteena on kerätä tietoa kunkin neljän toimenpiteen subjektiivisista huumevaikutuksista. Tämä tieto yhdessä tietojen kanssa, jotka osoittavat, kuinka kukin hoito vaikuttaa aivojen toimintaan, mahdollistaa lääkkeen vaikutuksen neurobiologisten substraattien visualisoinnin. Esimerkiksi aiemmassa tutkimuksessa havaitsimme, että tsolpideemin aiheuttamat nousut itse ilmoittamissa arvoissa "kuten", "korkea" ja myrkytys liittyivät lisääntyneeseen aivotoimintaan tietyissä limbisissa verkostoissa. Tietomme olivat yhtenevät niiden alueiden kanssa, joiden on aiemmin osoitettu läpikäyvän hemodynaamisia tai metabolisia muutoksia kokaiinin, alkoholin ja hydromorfonin antamisen jälkeen aiheutuneiden subjektiivisten myrkytystilojen yhteydessä, ja ne kertovat kirjallisuudesta, joka koskee limbisiä, paralimbisia ja mesokortikaalisia alueita. psykotrooppisten lääkkeiden toiminnan välittäminen. Koska alpratsolaamilla tiedetään yleensä olevan enemmän väärinkäyttöpotentiaalia, tämän tutkimuksen tulokset voivat vahvistaa aiempia löytöjämme ja samalla osoittaa, että aivotoimintaan kohdistuvien farmakologisten vaikutusten tutkiminen voi auttaa tunnistamaan lääkkeiden toiminnan ja käyttäytymisen hermokorrelaatit, mikä paljastaa lääkkeen toiminnallisen merkityksen. GABAerginen modulaatio sisäiseen aivotoimintaan.

Yhteensä 12 tervettä normaalia, lääkkeitä aiemmin käyttämätöntä vapaaehtoista otetaan mukaan McLean Hospitaliin osallistumaan tähän 5 käyntiin (1 seulontakäynti, 4 tutkimuskäyntiä) kaksoissokkoutettuun lumekontrolloituun tutkimukseen. Osallistujat ovat 21-40-vuotiaita, he voivat olla joko miehiä tai naisia, eikä etniseen taustaan ​​ole rajoituksia. Osallistujilla ei ole aiempia tai nykyisiä neurologisia tai psykiatrisia häiriöitä (mukaan lukien päihteiden väärinkäyttö ja/tai riippuvuus), suvussa ei ole alkoholismia, heillä ei ole lääketieteellisiä sairauksia, jotka voisivat vaikuttaa päihteisiin, eivätkä he käytä lääkkeitä. Osallistujilla ei myöskään voi olla magneettikuvauksen vasta-aiheita (mukaan lukien raskaus). Heidän on voitava antaa tietoinen suostumus.

Vapaaehtoiset vierailevat laboratoriossa seulontakäynnillä, jonka aikana hän allekirjoittaa tietoisen suostumuslomakkeen ja käy läpi sekä fyysiset että psykiatriset tutkimukset. Toinen, kolmas, neljäs ja viides käynti sisältää tutkimusta edeltävät arvioinnit, normaalin aamiaisen, kyselylomakkeet, huumehoidon, yhden skannausistunnon ja lounaan. Perusjakson jälkeen, jonka aikana osallistujat vastaavat tietokoneisiin kyselylomakkeisiin, he saavat tutkimuslääkityksen (tsolpideemi [10 mg], alpratsolaami [1 mg], kofeiini [200 mg] tai lumelääke) ja vastaavat sitten kyselyihin. 60 minuuttia lääkityksen jälkeen osallistujat sijoitetaan skannerin sisään, ja siellä ollessaan he suorittavat tehtäviä, verenpainetta/sykettä seurataan jatkuvasti ja katseenseurantalaite arvioi, ovatko heidän silmänsä auki. Skannaus kestää noin tunnin ja sitä seuraa tunnin välein tehtävät kyselylomakkeet 6 tuntia lääkityksen jälkeen. Osallistujat matkustavat taksilla kotiin tuolloin. Koko vierailu kestää noin 8 tuntia.

Kattava seulontamenettely varmistaa, että tutkimukseen osallistuvilla ei ole vasta-aiheita. Kaikki toimenpiteet suoritetaan omilla aloillaan erityisesti koulutettujen asiantuntijoiden toimesta riskien, epämukavuuden ja haittatapahtumien minimoimiseksi. Osallistujat ovat hyvin perillä tutkimuksen mahdollisista riskeistä. Tietoon perustuva suostumuslomake on yksityiskohtainen ja selkeä. Osallistujille annetaan rajoittamaton aika lukea suostumus ja tutkimushenkilöstö tarkistaa sen yksityiskohtaisesti ennen osallistujien allekirjoittamista. Lisäksi osallistujilla on mahdollisuus esittää kysymyksiä ennen suostumusta, sen aikana ja sen jälkeen sekä milloin tahansa tutkimuksen aikana. Osallistujat voivat ansaita yhteensä enintään 500 dollaria tutkimuksen suorittamisesta.