Bildgebung der Auswirkungen von Zolpidem und Alprazolam bei gesunden Freiwilligen bei 3T

Benzodiazepine (BZs) und verwandte Medikamente werden häufig zur Behandlung von Angstzuständen und Schlafstörungen verschrieben. Ihr klinischer Nutzen basiert auf ihren Verhaltenseffekten, die einer positiven allosterischen Modulation des GABA-A-Rezeptors zugeschrieben werden. Es gibt mehrere Subtypen des GABAA-Rezeptors, und neuere Forschungen haben sich darauf konzentriert, die Rolle von BZ-sensitiven GABAA-Rezeptoren (d. h. Rezeptoren, die Alpha-1-, Alpha-2-, Alpha-3- und Alpha-5-Proteinuntereinheiten enthalten) im Verhalten zu verstehen Wirkungen von Medikamenten vom BZ-Typ. Ergebnisse aus einer Reihe von Arbeiten legen nahe, dass die angstlösenden oder angstlösenden Wirkungen von BZ-ähnlichen Arzneimitteln wahrscheinlich alpha-2- und/oder alpha-3-haltige GABAA-Rezeptoren betreffen, während ihre beruhigenden Wirkungen auf alpha-1-GABAA-Rezeptoren zurückzuführen sind .

Im Vergleich zu BZs weist das BZ-ähnliche Hypnotikum Zolpidem eine relative Selektivität für alpha-1GABAA-Rezeptoren auf. Obwohl angenommen wird, dass diese Selektivität seiner überlegenen hypnotischen Fähigkeit zugrunde liegt, war die Fähigkeit von Zolpidem, angstlösende Wirkungen hervorzurufen, widersprüchlich. Zu den primären Wirkungen von Zolpidem sollte keine Anxiolyse gehören, da es bevorzugt mit Alpha-1-GABAA-Rezeptoren interagiert und im Vergleich zu der stärkeren Verteilung der anderen Rezeptorsubtypen im gesamten limbischen System, im vorderen Thalamus und im Nucleus caudatus reichlich im sensomotorischen Kortex und in extrapyramidalen motorischen Bereichen verteilt ist . In der Amygdala, einer Gehirnregion, die nachweislich eng an angstbezogenen neuronalen Prozessen beteiligt ist, werden jedoch hohe Mengen an Alpha-1-GABAA-Rezeptoren sowie Alpha-2- und Alpha-3-GABAA-Rezeptoren exprimiert.

Unter den angstbezogenen Prozessen, die typischerweise empirisch untersucht werden, ist die Fähigkeit, Emotionen zu erkennen, ein wichtiger Proxy für die Psychopathologie. Neuroimaging-Studien haben gezeigt, dass die Fähigkeit, emotionale Reize zu verarbeiten, eine koordinierte Aktivität zwischen Amygdala, Insula und präfrontalen kortikalen Regionen erfordert. Personen, die an Angststörungen leiden, weisen eine beeinträchtigte Fähigkeit auf, Gesichtsemotionen zu erkennen, was mit einer abweichenden Amygdala-Aktivierung in Verbindung gebracht wurde. Wichtig im Hinblick auf die pharmakologische Manipulation der angstbedingten Gehirnfunktion ist, dass funktionelle Magnetresonanztomographie (fMRT)-Studien, die die neuronalen Korrelate der emotionalen Verarbeitung durch den Einsatz einer akuten Herausforderung mit starken Anxiolytika untersuchen, signifikante Verringerungen des vom Blutsauerstoffgehalt abhängigen (BOLD) Signals gezeigt haben innerhalb der Amygdala und Insula.

Das Hauptziel der in diesem Protokoll beschriebenen Studie besteht darin, medikamenteninduzierte Unterschiede in der limbischen Aktivierung während einer fMRI-basierten emotionalen Gesichtserkennungsaufgabe nach der akuten Verabreichung von Zolpidem, Alprazolam und der Positivkontrolle Koffein bei gesunden Freiwilligen zu demonstrieren. Obwohl Zolpidem in vielen Fällen ein ähnliches verhaltenspharmakologisches Profil wie herkömmliche BZ aufweisen kann, unterscheidet es sich durch seine relative GABAA-Rezeptorselektivität von seinen nicht-selektiven Gegenstücken. Daher wird die Hypothese aufgestellt, dass das Anxiolytikum Alprazolam (1 mg) die BOLD-Reaktion auf emotionale Gesichter in der Amygdala und Insula ähnlich wie andere Anxiolytika (z. B. Lorazepam, Diazepam und Pregabalin) reduziert, während das Hypnotikum Zolpidem (10 mg) dies nicht tut eine solche Kürzung bewirken. Da Adenosinrezeptoren in der Amygdala lokalisiert wurden und sich Koffein als angsterregend erwiesen hat, wird ferner die Hypothese aufgestellt, dass eine akute Provokation mit einer moderaten Dosis Koffein (200 mg) die BOLD-Reaktion in der Amygdala und/oder Insula verstärkt Gesichtserkennungsaufgabe. Die Daten, die zu diesem Zweck gesammelt werden, werden die ersten In-vivo-Bildgebungsnachweise des Gehirns für verschiedene Wirkungen auf der Grundlage der unterschiedlichen pharmakologischen Profile von Zolpidem und Alprazolam an den GABAA-Rezeptoren liefern und ihre klinische Rolle bei der Behandlung von Schlaflosigkeit bzw. Angstzuständen unterstützen.

Das sekundäre Ziel dieses Projekts ist es, Informationen über die subjektiven Arzneimittelwirkungen jeder der vier Interventionen zu sammeln. Diese Informationen in Verbindung mit Daten, die zeigen, wie jede Behandlung die Gehirnaktivität beeinflusst, ermöglichen die Visualisierung der neurobiologischen Substrate der Arzneimittelwirkung. In einer früheren Studie fanden wir beispielsweise heraus, dass Zolpidem-induzierte Erhöhungen der selbstberichteten Bewertungen von „Gefällt mir“, „Hoch“ und Intoxikation mit einer erhöhten Gehirnaktivität in bestimmten limbischen Netzwerken zusammenhängen. Unsere Daten stimmten mit jenen Bereichen überein, von denen zuvor gezeigt wurde, dass sie hämodynamischen oder metabolischen Veränderungen in Verbindung mit den subjektiven Vergiftungszuständen nach der Verabreichung von Kokain, Alkohol und Hydromorphon unterliegen, und sie sprechen für eine Menge Literatur, die limbische, paralimbische und mesokortikale Regionen involviert Vermittlung der Wirkung von Psychopharmaka. Da bekannt ist, dass Alprazolam im Allgemeinen ein größeres Missbrauchspotenzial besitzt, können die Ergebnisse der vorliegenden Studie unsere früheren Ergebnisse bestätigen und gleichzeitig zeigen, dass die Untersuchung pharmakologischer Wirkungen auf die Gehirnaktivität dazu beitragen kann, die neuralen Korrelate der Arzneimittelwirkung und des Verhaltens zu identifizieren, wodurch die funktionelle Bedeutung von aufgezeigt wird GABAerge Modulation der intrinsischen Gehirnaktivität.

Insgesamt 12 gesunde, normale, drogennaive Freiwillige werden am McLean Hospital eingeschrieben, um an dieser doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie mit 5 Besuchen (1 Screening-Besuch, 4 Studienbesuche) teilzunehmen. Die Teilnehmer sind zwischen 21 und 40 Jahre alt, sie können entweder männlich oder weiblich sein, und es gibt keine Einschränkungen hinsichtlich der ethnischen Herkunft. Die Teilnehmer dürfen keine früheren oder aktuellen neurologischen oder psychiatrischen Störungen (einschließlich Drogenmissbrauch und/oder -abhängigkeit), keine familiäre Vorgeschichte von Alkoholismus, keine medizinischen Bedingungen haben, die die Disposition von Drogen beeinflussen könnten, und sie werden keine Medikamente einnehmen. Die Teilnehmer dürfen auch keine Kontraindikationen für MRT-Scans haben (einschließlich Schwangerschaft). Sie müssen in der Lage sein, eine informierte Einwilligung zu erteilen.

Die Freiwilligen besuchen das Labor für einen Screening-Besuch, bei dem sie die Einverständniserklärung unterschreiben und sich sowohl körperlichen als auch psychiatrischen Untersuchungen unterziehen. Der zweite, dritte, vierte und fünfte Besuch umfasst Voruntersuchungen, ein Standardfrühstück, Fragebögen, eine medikamentöse Behandlung, eine Scan-Sitzung und ein Mittagessen. Nach einer Baseline-Periode, während der die Teilnehmer computergestützte Fragebögen beantworten, erhalten sie eine Studienmedikation (Zolpidem [10 mg], Alprazolam [1 mg], Koffein [200 mg] oder Placebo) und beantworten dann die Fragebögen. 60 Minuten nach der Medikation werden die Teilnehmer im Scanner positioniert, und während sie dort Aufgaben ausführen, werden Blutdruck/Herzfrequenz kontinuierlich überwacht und ein Eye-Tracking-Gerät beurteilt, ob ihre Augen geöffnet sind. Die Scan-Sitzung dauert ungefähr 1 Stunde, gefolgt von stündlichen Fragebögen bis 6 Stunden nach der Medikation. Zu diesem Zeitpunkt nehmen die Teilnehmer ein Taxi nach Hause. Der gesamte Besuch dauert ungefähr 8 Stunden.

Ein umfassendes Screening-Verfahren stellt sicher, dass die Teilnehmer, die an der Studie teilnehmen, keine kontraindizierenden Bedingungen haben. Alle Verfahren werden von Experten durchgeführt, die speziell in ihren jeweiligen Bereichen geschult sind, um Risiken, Beschwerden und unerwünschte Ereignisse zu minimieren. Die Teilnehmer sind über die potenziellen Risiken der Studie gut informiert. Die Einverständniserklärung ist detailliert und explizit. Die Teilnehmer haben unbegrenzte Zeit, um die Einwilligung zu lesen und das Studienpersonal sie im Detail zu überprüfen, bevor die Teilnehmer unterschreiben. Darüber hinaus haben die Teilnehmer die Möglichkeit, vor, während und nach der Einwilligung und jederzeit während der Studie Fragen zu stellen. Die Teilnehmer können für den Abschluss der Studie insgesamt bis zu 500 US-Dollar verdienen.