Avbildning av effekten av Zolpidem og Alprazolam hos friske frivillige ved 3T

Benzodiazepiner (BZ) og relaterte medisiner foreskrives vanligvis for behandling av angst og søvnforstyrrelser. Deres kliniske nytte er basert på deres atferdseffekter som tilskrives positiv allosterisk modulering av GABA-A-reseptoren. Det finnes flere undertyper av GABAA-reseptoren, og nyere forskning har fokusert på å forstå rollen til BZ-sensitive GABAA-reseptorer (dvs. reseptorer som inneholder alfa-1-, alfa-2-, alfa-3- og alfa-5-proteinunderenheter) i atferdsmessige effekter av legemidler av typen BZ. Resultater fra en samling antyder at de angstdempende eller angstdempende effektene av BZ-lignende legemidler sannsynligvis involverer alfa-2- og/eller alfa-3-holdige GABAA-reseptorer, mens deres beroligende effekt kan tilskrives alfa-1GABAA-reseptorer .

Sammenlignet med BZ-er, viser det BZ-lignende hypnotiske zolpidem relativ selektivitet for alfa-1GABAA-reseptorer. Selv om denne selektiviteten antas å ligge til grunn for dens overlegne hypnotiske evne, har zolpidems evne til å frembringe anxiolytisk-lignende effekter vært inkonsekvent. Zolpidems primære effekter bør ikke inkludere anxiolyse gitt dens preferanse for å interagere med alfa-1GABAA-reseptorer og deres rikelige distribusjon i sensorimotorisk cortex og ekstrapyramidale motoriske områder i forhold til den mer berikede distribusjonen av de andre reseptorsubtypene gjennom det limbiske systemet, fremre thalamus og caudatkjernen . I amygdala, en hjerneregion som har vist seg å være intrikat involvert i angstrelaterte nevronale prosesser, uttrykkes høye nivåer av alfa-1 GABAA-reseptorer samt alfa-2- og alfa-3GABAA-reseptorer.

Blant de angstrelaterte prosessene som vanligvis studeres empirisk, er evnen til å gjenkjenne følelser en viktig proxy for psykopatologi. Nevroimaging-studier har vist at evnen til å behandle emosjonelle stimuli krever koordinert aktivitet mellom amygdala, insula og prefrontale kortikale regioner. Personer som lider av angstlidelser viser en svekket evne til å gjenkjenne ansiktsfølelser, som har vært assosiert med avvikende amygdalaaktivering. Viktig med hensyn til farmakologisk manipulering av angstrelatert hjernefunksjon, funksjonell magnetisk resonansavbildning (fMRI) studier som undersøker de nevrale korrelatene til emosjonell prosessering ved å bruke akutt utfordring med potente anxiolytika har vist betydelige reduksjoner i blodets oksygennivåavhengige (FET) signal. innenfor amygdala og insula.

Hovedmålet med studien skissert i denne protokollen er å demonstrere medikamentinduserte forskjeller i limbisk aktivering under en fMRI-basert emosjonell ansiktsgjenkjenningsoppgave etter akutt administrering av zolpidem, alprazolam og positiv kontrollkoffein hos friske frivillige. Selv om zolpidem kan utvise en lignende farmakologisk atferdsprofil som de konvensjonelle BZ-ene i mange tilfeller, skiller dens relative GABAA-reseptorselektivitet den fra dens ikke-selektive motparter. Det antas derfor at det anxiolytiske alprazolam (1 mg) vil redusere den FEDE responsen på emosjonelle ansikter i amygdala og insula som ligner på andre anxiolytika (f.eks. lorazepam, diazepam og pregabalin), mens det hypnotiske zolpidem (10 mg) ikke vil forårsake en slik reduksjon. Det antas videre at fordi adenosinreseptorer har blitt lokalisert til amygdala og koffein har vist seg å være angstfremkallende, vil en akutt utfordring med en moderat dose koffein (200 mg) forsterke BOLD-responsen i amygdala og/eller insula under ansiktsgjenkjenningsoppgave. Dataene som vil bli samlet inn i dette målet vil gi det første in vivo hjerneavbildningsbeviset for forskjellige handlinger basert på de forskjellige farmakologiske GABAA-reseptorprofilene til zolpidem og alprazolam, og vil støtte deres kliniske roller i behandlingen av henholdsvis søvnløshet og angst.

Det sekundære målet med dette prosjektet er å samle informasjon om de subjektive legemiddeleffektene av hver av de fire intervensjonene. Denne informasjonen, i forbindelse med data som viser hvordan hver behandling påvirker hjerneaktiviteten, tillater visualisering av de nevrobiologiske substratene for medikamentvirkning. For eksempel, i en tidligere studie fant vi at zolpidem-induserte økninger i selvrapporterte vurderinger av "like", "høy" og rus var relatert til økt hjerneaktivitet i spesifikke limbiske nettverk. Dataene våre stemte overens med de områdene som tidligere ble vist å gjennomgå hemodynamiske eller metabolske endringer i assosiasjon med de subjektive tilstandene av rus etter administrering av kokain, alkohol og hydromorfon, og de taler til en mengde litteratur som impliserer limbiske, paralimbiske og mesokortikale områder i mediering av psykofarmaka. Fordi alprazolam er kjent for å ha mer misbrukspotensial generelt, kan resultatene fra denne studien bekrefte våre tidligere funn, samtidig som det viser at å undersøke farmakologiske effekter på hjerneaktivitet kan bidra til å identifisere de nevrale korrelatene av medikamentvirkning og atferd, og dermed avsløre den funksjonelle betydningen av GABAergisk modulering på indre hjerneaktivitet.

Totalt 12 friske, normale medikamentnaive frivillige vil bli registrert ved McLean Hospital for å delta i denne 5-besøk (1 screeningbesøk, 4 studiebesøk) dobbeltblindet, placebokontrollert studie. Deltakerne vil være mellom 21 og 40 år, de kan enten være menn eller kvinner, og det er ingen begrensninger med hensyn til etnisk bakgrunn. Deltakerne vil ikke ha noen tidligere eller nåværende nevrologiske eller psykiatriske lidelser (inkludert noe rusmisbruk og/eller avhengighet), ingen familiehistorie med alkoholisme, ingen medisinske tilstander som kan påvirke stoffdisponering, og de vil ikke ta noen medisiner. Deltakerne kan heller ikke ha noen kontraindikasjoner for MR-skanning (inkludert graviditet). De må kunne gi informert samtykke.

Frivillige vil besøke laboratoriet for et screeningbesøk hvor han/hun vil signere skjemaet for informert samtykke og gjennomgå både fysiske og psykiatriske undersøkelser. Det andre, tredje, fjerde og femte besøket vil innebære vurderinger før studien, en standard frokost, spørreskjemasett, medikamentell behandling, én skanningsøkt og lunsj. Etter en baselineperiode hvor deltakerne skal svare på datastyrte spørreskjemaer, vil de motta en studiemedisin (zolpidem [10 mg], alprazolam [1 mg], koffein [200 mg] eller placebo) og deretter svare på spørreskjemaene. 60 minutter etter medisinering vil deltakerne bli plassert i skanneren, og mens de er der vil de utføre oppgaver, blodtrykk/puls vil bli overvåket kontinuerlig, og en øyesporingsenhet vil vurdere om øynene deres er åpne. Skanningsøkten vil vare i omtrent 1 time, og den vil bli fulgt av timebaserte spørreskjemasett frem til 6 timer etter medisinering. Deltakerne vil ta taxi hjem på det tidspunktet. Hele besøket vil vare i ca. 8 timer.

En uttømmende screeningprosedyre sikrer at deltakere som deltar i studien ikke har noen kontraindikerende forhold. Alle prosedyrer utføres av eksperter som er spesifikt opplært i sine respektive områder for å minimere risiko, ubehag og uønskede hendelser. Deltakerne er godt informert om de potensielle risikoene ved studien. Skjemaet for informert samtykke er detaljert og eksplisitt. Deltakerne får ubegrenset tid til å lese samtykket og studiepersonell vurderer det i detalj før deltakerne signerer. I tillegg har deltakerne mulighet til å stille spørsmål før, under og etter samtykke og når som helst under studien. Deltakere kan tjene opptil totalt $500 for å fullføre studien.