Billeddannelse af virkningerne af Zolpidem og Alprazolam hos raske frivillige ved 3T

Benzodiazepiner (BZ'er) og relaterede lægemidler ordineres almindeligvis til behandling af angst og søvnforstyrrelser. Deres kliniske anvendelighed er baseret på deres adfærdsmæssige virkninger, som tilskrives positiv allosterisk modulering af GABA-A-receptoren. Der findes flere undertyper af GABAA-receptoren, og nyere forskning har fokuseret på at forstå rollen af ​​BZ-følsomme GABAA-receptorer (dvs. receptorer, der indeholder alfa-1-, alfa-2-, alfa-3- og alfa-5-proteinunderenheder) i den adfærdsmæssige virkninger af lægemidler af BZ-typen. Resultater fra en række arbejde tyder på, at de angstdæmpende eller angstdæmpende virkninger af BZ-lignende lægemidler sandsynligvis involverer alfa-2- og/eller alfa-3-holdige GABAA-receptorer, mens deres beroligende virkninger kan tilskrives alfa-1GABAA-receptorer .

Sammenlignet med BZ'er udviser det BZ-lignende hypnotiske zolpidem relativ selektivitet for alfa-1GABAA-receptorer. Selvom denne selektivitet menes at ligge til grund for dens overlegne hypnotiske evne, har zolpidems evne til at fremkalde anxiolytisk-lignende virkninger været inkonsekvent. Zolpidems primære virkninger bør ikke omfatte anxiolyse, da det foretrækker at interagere med alfa-1GABAA-receptorer og deres rigelige fordeling i sensorimotoriske cortex og ekstrapyramidale motoriske områder i forhold til den mere berigede fordeling af de andre receptorsubtyper gennem det limbiske system, anterior thalamus og caudatkernen . I amygdala, en hjerneregion, der har vist sig at være indviklet involveret i angst-relaterede neuronale processer, udtrykkes høje niveauer af alfa-1 GABAA-receptorer samt alfa-2- og alfa-3GABAA-receptorer.

Blandt de angstrelaterede processer, der typisk studeres empirisk, er evnen til at genkende følelser en vigtig proxy for psykopatologi. Neuroimaging undersøgelser har vist, at evnen til at behandle følelsesmæssige stimuli kræver koordineret aktivitet mellem amygdala, insula og præfrontale corticale regioner. Personer, der lider af angstlidelser, udviser en svækket evne til at genkende ansigtsfølelser, som er blevet forbundet med afvigende amygdala-aktivering. Vigtigt med hensyn til farmakologisk manipulation af angstrelateret hjernefunktion, har undersøgelser af funktionel magnetisk resonansbilleddannelse (fMRI), der undersøger de neurale korrelater af følelsesmæssig behandling ved at anvende akut udfordring med potente anxiolytika, vist signifikante reduktioner i blodets iltniveauafhængige (BOLD) signal. inden for amygdala og insula.

Det primære formål med undersøgelsen, der er skitseret i denne protokol, er at demonstrere lægemiddelinducerede forskelle i limbisk aktivering under en fMRI-baseret følelsesmæssig ansigtsgenkendelsesopgave efter akut administration af zolpidem, alprazolam og den positive kontrolkoffein hos raske frivillige. Selvom zolpidem kan udvise en lignende adfærdsmæssig farmakologisk profil som de konventionelle BZ'er i mange tilfælde, adskiller dets relative GABAA-receptorselektivitet det fra dets ikke-selektive modstykker. Det antages således, at det anxiolytiske alprazolam (1 mg) vil reducere BOLD-reaktionen på følelsesmæssige ansigter i amygdala og insula svarende til andre anxiolytika (f.eks. lorazepam, diazepam og pregabalin), mens det hypnotiske zolpidem (10 mg) ikke vil forårsage en sådan reduktion. Det antages yderligere, at fordi adenosinreceptorer er blevet lokaliseret til amygdala, og koffein har vist sig at være angstfremkaldende, vil en akut udfordring med en moderat dosis koffein (200 mg) øge BOLD-responsen i amygdala og/eller insula under ansigtsgenkendelsesopgave. Dataene, der vil blive indsamlet i dette mål, vil give det første in vivo hjernebilleddannelsesbevis for forskellige handlinger baseret på de forskellige GABAA-receptor farmakologiske profiler af zolpidem og alprazolam, og vil understøtte deres kliniske roller i behandlingen af ​​henholdsvis søvnløshed og angst.

Det sekundære formål med dette projekt er at indsamle information om de subjektive lægemiddeleffekter af hver af de fire interventioner. Denne information, sammen med data, der viser, hvordan hver behandling påvirker hjerneaktivitet, tillader visualisering af de neurobiologiske substrater for lægemiddelvirkning. For eksempel fandt vi i en tidligere undersøgelse, at zolpidem-inducerede stigninger i selvrapporterede vurderinger af "like", "høj" og forgiftning var relateret til øget hjerneaktivitet i specifikke limbiske netværk. Vores data var i overensstemmelse med de områder, der tidligere er vist at gennemgå hæmodynamiske eller metaboliske ændringer i forbindelse med de subjektive tilstande af forgiftning efter administration af kokain, alkohol og hydromorfon, og de taler til en mængde litteratur, der implicerer limbiske, paralimbiske og mesokortikale områder i mediering af psykofarmaka. Fordi alprazolam er kendt for at have mere misbrugspotentiale generelt, kan resultaterne fra denne undersøgelse bekræfte vores tidligere resultater, samtidig med at det viser, at undersøgelse af farmakologiske virkninger på hjerneaktivitet kan hjælpe med at identificere de neurale korrelater af lægemiddelvirkning og adfærd og derved afsløre den funktionelle betydning af GABAergisk modulering på iboende hjerneaktivitet.

I alt 12 raske, normale lægemiddelnaive frivillige vil blive tilmeldt McLean Hospital for at deltage i dette 5-besøg (1 screeningsbesøg, 4 studiebesøg) dobbeltblindet, placebokontrolleret studie. Deltagerne vil være mellem 21 og 40 år, de kan enten være mænd eller kvinder, og der er ingen begrænsninger med hensyn til etnisk baggrund. Deltagerne vil ikke have nogen tidligere eller nuværende neurologiske eller psykiatriske lidelser (inklusive ethvert stofmisbrug og/eller afhængighed), ingen familiehistorie med alkoholisme, ingen medicinske tilstande, der kan påvirke narkotikadisponeringen, og de vil ikke tage nogen medicin. Deltagerne kan heller ikke have nogen kontraindikationer for MR-scanning (inklusive graviditet). De skal kunne give informeret samtykke.

Frivillige vil besøge laboratoriet til et screeningsbesøg, hvor de vil underskrive den informerede samtykkeerklæring og gennemgå både fysiske og psykiatriske undersøgelser. Det andet, tredje, fjerde og femte besøg vil involvere vurderinger før undersøgelsen, en standard morgenmad, spørgeskemasæt, lægemiddelbehandling, én scanningssession og frokost. Efter en basisperiode, hvor deltagerne vil besvare computeriserede spørgeskemaer, vil de modtage en undersøgelsesmedicin (zolpidem [10 mg], alprazolam [1 mg], koffein [200 mg] eller placebo) og derefter besvare spørgeskemaerne. 60 minutter efter medicinering vil deltagerne blive placeret i scanneren, og mens de er derinde vil de udføre opgaver, blodtryk/puls vil blive overvåget kontinuerligt, og en eye-tracking-enhed vil vurdere, om deres øjne er åbne. Scanningssessionen vil vare cirka 1 time, og den vil blive efterfulgt af spørgeskemasæt hver time indtil 6 timer efter medicinering. Deltagerne tager en taxa hjem på det tidspunkt. Hele besøget varer cirka 8 timer.

En udtømmende screeningsprocedure sikrer, at deltagere, der deltager i undersøgelsen, ikke har nogen kontraindikerende betingelser. Alle procedurer udføres af eksperter, der er specifikt uddannet inden for deres respektive områder for at minimere risici, ubehag og uønskede hændelser. Deltagerne er velinformerede om de potentielle risici ved undersøgelsen. Formularen til informeret samtykke er detaljeret og eksplicit. Deltagerne får ubegrænset tid til at læse samtykket, og undersøgelsespersonalet gennemgår det i detaljer, før deltagerne underskriver. Derudover har deltagerne mulighed for at stille spørgsmål før, under og efter samtykke og når som helst under undersøgelsen. Deltagerne kan tjene op til i alt $500 for at gennemføre undersøgelsen.