Визуализация эффектов золпидема и алпразолама у здоровых добровольцев в 3T

Бензодиазепины (БЗ) и подобные препараты обычно назначают для лечения беспокойства и нарушений сна. Их клиническая полезность основана на их поведенческих эффектах, которые объясняются положительной аллостерической модуляцией рецептора ГАМК-А. Существует несколько подтипов ГАМКА-рецепторов, и недавние исследования были сосредоточены на понимании роли BZ-чувствительных ГАМКА-рецепторов (то есть рецепторов, содержащих белковые субъединицы альфа-1, альфа-2, альфа-3 и альфа-5) в поведенческих реакциях. эффекты препаратов группы БЗ. Результаты множества исследований показывают, что анксиолитические или успокаивающие эффекты препаратов, подобных бензоиламиду, вероятно, связаны с альфа-2- и/или альфа-3-содержащими ГАМК-рецепторами, в то время как их седативные эффекты связаны с альфа-1-ГАМК-рецепторами. .

По сравнению с BZ, BZ-подобный снотворный золпидем проявляет относительную селективность в отношении рецепторов альфа-1ГАМК. Хотя считается, что эта селективность лежит в основе его превосходной снотворной способности, способность золпидема вызывать эффекты, подобные анксиолитическим, непостоянна. Первичные эффекты золпидема не должны включать анксиолиз, учитывая его предпочтительное взаимодействие с рецепторами альфа-1-ГАМК и их обильное распределение в сенсомоторной коре и экстрапирамидных двигательных областях по сравнению с более богатым распределением других подтипов рецепторов в лимбической системе, переднем таламусе и хвостатом ядре. . Однако в миндалевидном теле, области мозга, которая, как было показано, активно участвует в нейронных процессах, связанных с тревогой, экспрессируются высокие уровни рецепторов альфа-1 ГАМКА, а также рецепторов альфа-2 и альфа-3ГАМК.

Среди процессов, связанных с тревогой, обычно изучаемых эмпирически, способность распознавать эмоции является важным показателем психопатологии. Исследования нейровизуализации показали, что способность обрабатывать эмоциональные стимулы требует скоординированной активности между миндалевидным телом, островком и областями префронтальной коры. У людей, страдающих тревожными расстройствами, нарушена способность распознавать эмоции на лице, что связано с аберрантной активацией миндалевидного тела. Важно отметить, что в отношении фармакологического манипулирования функцией мозга, связанной с тревогой, исследования функциональной магнитно-резонансной томографии (фМРТ), изучающие нейронные корреляты эмоциональной обработки с использованием сильнодействующих анксиолитиков, продемонстрировали значительное снижение сигнала, зависящего от уровня кислорода в крови (ЖИРНЫЙ). в пределах миндалевидного тела и островка.

Основная цель исследования, изложенного в этом протоколе, состоит в том, чтобы продемонстрировать вызванные лекарствами различия в лимбической активации во время задачи распознавания эмоциональных лиц на основе фМРТ после однократного введения золпидема, алпразолама и положительного контроля кофеина у здоровых добровольцев. Хотя во многих случаях золпидем может проявлять фармакологический профиль поведения, сходный с обычными бензодиазепинами, его относительная селективность в отношении ГАМКА-рецепторов отличает его от неселективных аналогов. Таким образом, предполагается, что анксиолитик алпразолам (1 мг) будет уменьшать СМЕЛЫЙ ответ на эмоциональные лица в миндалевидном теле и островковой доле подобно другим анксиолитикам (например, лоразепаму, диазепаму и прегабалину), в то время как снотворный золпидем (10 мг) не будет вызвать такое сокращение. Далее предполагается, что, поскольку аденозиновые рецепторы локализованы в миндалевидном теле, а кофеин обладает анксиогенным действием, острая провокация умеренной дозой кофеина (200 мг) усилит ЖИРНЫЙ ответ в миндалевидном теле и/или островковой доле во время задача распознавания лиц. Данные, которые будут собраны с этой целью, предоставят первые данные визуализации головного мозга in vivo для различных действий, основанных на различных фармакологических профилях рецепторов ГАМКА золпидема и алпразолама, и подтвердят их клиническую роль в лечении бессонницы и тревоги, соответственно.

Второй целью этого проекта является сбор информации о субъективных эффектах каждого из четырех вмешательств. Эта информация в сочетании с данными, показывающими, как каждое лечение влияет на активность мозга, позволяет визуализировать нейробиологические субстраты действия лекарств. Например, в предыдущем исследовании мы обнаружили, что вызванное золпидемом увеличение самооценки оценок «нравится», «высокий» и интоксикация было связано с усилением активности мозга в определенных лимбических сетях. Наши данные согласуются с теми областями, которые, как было показано ранее, претерпевают гемодинамические или метаболические изменения в связи с субъективными состояниями интоксикации после приема кокаина, алкоголя и гидроморфона, и они говорят о большом количестве литературы, касающейся лимбических, паралимбических и мезокортикальных областей. опосредование действия психотропных средств. Поскольку известно, что алпразолам в целом обладает большим потенциалом злоупотребления, результаты настоящего исследования могут подтвердить наши предыдущие выводы, а также продемонстрировать, что изучение фармакологического воздействия на активность мозга может помочь выявить нейронные корреляты действия и поведения наркотиков, тем самым раскрывая функциональное значение ГАМКергическая модуляция внутренней активности мозга.

В общей сложности 12 здоровых нормальных добровольцев, ранее не получавших лекарств, будут зарегистрированы в больнице Маклина для участия в этом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, состоящем из 5 посещений (1 посещение для скрининга, 4 посещения для изучения). Участникам будет от 21 до 40 лет, они могут быть как мужчинами, так и женщинами, и нет ограничений по этническому происхождению. У участников не будет прошлых или текущих неврологических или психических расстройств (включая любое злоупотребление психоактивными веществами и / или зависимость), алкоголизма в семейном анамнезе, никаких заболеваний, которые могли бы повлиять на склонность к наркотикам, и они не будут принимать какие-либо лекарства. У участников также не может быть противопоказаний к МРТ-сканированию (включая беременность). Они должны быть в состоянии дать информированное согласие.

Добровольцы посетят лабораторию для скринингового визита, во время которого они подпишут форму информированного согласия и пройдут как физическое, так и психиатрическое обследование. Второй, третий, четвертый и пятый визиты будут включать предварительную оценку, стандартный завтрак, наборы анкет, медикаментозное лечение, один сеанс сканирования и обед. После исходного периода, в течение которого участники будут отвечать на компьютеризированные анкеты, они получат исследуемое лекарство (золпидем [10 мг], алпразолам [1 мг], кофеин [200 мг] или плацебо), а затем ответят на анкеты. Через 60 минут после приема лекарства участники будут помещены в сканер, и, пока они там будут выполнять задачи, будет постоянно контролироваться артериальное давление / частота сердечных сокращений, а устройство слежения за глазами будет оценивать, открыты ли их глаза. Сеанс сканирования будет длиться примерно 1 час, за ним будут следовать почасовые наборы вопросников до 6 часов после приема лекарства. В это время участники отправятся домой на такси. Весь визит продлится около 8 часов.

Исчерпывающая процедура скрининга гарантирует, что участники, участвующие в исследовании, не имеют противопоказаний. Все процедуры выполняются специалистами, специально обученными в соответствующих областях, чтобы свести к минимуму риски, дискомфорт и побочные эффекты. Участники хорошо информированы о потенциальных рисках исследования. Форма информированного согласия является подробной и ясной. Участникам предоставляется неограниченное время для ознакомления с согласием и его подробного изучения исследовательским персоналом до того, как участники подпишут его. Кроме того, участники имеют возможность задавать вопросы до, во время и после согласия и в любое время в ходе исследования. Участники могут заработать до 500 долларов за завершение исследования.