A zolpidem és az alprazolam hatásának vizsgálata egészséges önkéntesekben a 3T-nél

A benzodiazepineket (BZ-ket) és a kapcsolódó gyógyszereket általában szorongás- és alvászavarok kezelésére írják fel. Klinikai hasznosságuk viselkedési hatásaikon alapul, amelyek a GABA-A receptor pozitív alloszterikus modulációjának tulajdoníthatók. A GABAA receptornak több altípusa létezik, és a legújabb kutatások a BZ-érzékeny GABAA receptorok (azaz alfa-1, alfa-2, alfa-3 és alfa-5 fehérje alegységeket tartalmazó receptorok) viselkedésbeli szerepének megértésére összpontosítottak. BZ-típusú gyógyszerek hatásai. A munka eredményei azt sugallják, hogy a BZ-szerű gyógyszerek szorongásoldó vagy szorongásoldó hatásai valószínűleg az alfa-2- és/vagy alfa-3-tartalmú GABAA-receptorokat érintik, míg nyugtató-szerű hatásuk az alfa-1GABAA-receptoroknak tulajdonítható. .

A BZ-ekhez képest a BZ-szerű hipnotikus zolpidem relatív szelektivitást mutat az alfa-1GABAA receptorokkal szemben. Bár úgy gondolják, hogy ez a szelektivitás támasztja alá kiváló hipnotikus képességét, a zolpidem azon képessége, hogy szorongásoldó-szerű hatásokat váltson ki, következetlen. A zolpidem elsődleges hatásai között nem szerepelhet az anxiolízis, mivel előnyben részesíti az alfa-1GABAA receptorokkal való kölcsönhatást, és azok bőséges eloszlását a szenzomotoros kéregben és az extrapiramidális motoros területeken, összehasonlítva a többi receptor altípus dúsabb eloszlásával a limbikus rendszerben, az elülső thalamusban és a nucleus caudatusban. . Azonban az amygdalában, egy olyan agyi régióban, amelyről kimutatták, hogy bonyolultan részt vesz a szorongással kapcsolatos neuronális folyamatokban, magas szintű alfa-1 GABAA receptorok, valamint alfa-2 és alfa-3GABAA receptorok expresszálódnak.

A tipikusan empirikusan vizsgált, a szorongással kapcsolatos folyamatok közül az érzelmek felismerésének képessége a pszichopatológia fontos proxija. Neuroimaging vizsgálatok kimutatták, hogy az érzelmi ingerek feldolgozásának képessége összehangolt tevékenységet igényel az amygdala, az insula és a prefrontális kérgi régiók között. Azok a személyek, akik szorongásos zavarban szenvednek, csökkent képességet mutatnak az arc érzelmeinek felismerésére, ami az aberráns amygdala aktivációhoz kapcsolódik. Ami a szorongással összefüggő agyműködés farmakológiai manipulálását illeti, fontos, hogy a funkcionális mágneses rezonancia képalkotás (fMRI) vizsgálatok, amelyek az érzelmi feldolgozás idegi korrelációit vizsgálták erős szorongásoldó szerekkel végzett akut kihívás alkalmazásával, a vér oxigénszint-függő (BOLD) jelének jelentős csökkenését mutatták ki. az amygdalán és az insulán belül.

Az ebben a protokollban körvonalazott vizsgálat elsődleges célja a limbikus aktiváció gyógyszer okozta különbségeinek bemutatása egy fMRI-alapú érzelmi arcfelismerési feladat során zolpidem, alprazolam és pozitív kontroll koffein akut adagolását követően egészséges önkéntesekben. Bár a zolpidem sok esetben hasonló farmakológiai viselkedési profilt mutathat, mint a hagyományos BZ-k, relatív GABAA receptor szelektivitása különbözteti meg nem szelektív társaitól. Így feltételezhető, hogy a szorongásoldó alprazolam (1 mg) más anxiolitikumokhoz (például lorazepám, diazepam és pregabalin) hasonlóan csökkenti az érzelmi arcokra adott BOLD választ az amygdalán és az insulán belül, míg a hipnotikus zolpidem (10 mg) nem. ilyen csökkenést okoz. Feltételezik továbbá, hogy mivel az adenozinreceptorok az amygdalában lokalizálódnak, és a koffeinről kimutatták, hogy szorongást okoz, a mérsékelt koffein adag (200 mg) akut kihívása fokozza a BOLD választ az amygdalában és/vagy az insulában a kezelés során. arcfelismerési feladat. Az e célból összegyűjtött adatok az első in vivo agyi képalkotó bizonyítékot szolgáltatják a zolpidem és az alprazolam különböző GABAA receptor farmakológiai profiljain alapuló különböző hatásokra, és alátámasztják ezek klinikai szerepét az álmatlanság, illetve a szorongás kezelésében.

A projekt másodlagos célja, hogy információkat gyűjtsön mind a négy beavatkozás szubjektív droghatásairól. Ez az információ, azokkal az adatokkal együtt, amelyek azt mutatják, hogy az egyes kezelések hogyan befolyásolják az agyi aktivitást, lehetővé teszik a gyógyszerhatás neurobiológiai szubsztrátjainak megjelenítését. Például egy korábbi tanulmányban azt találtuk, hogy a zolpidem által kiváltott növekedés a „hasonló”, „magas” és a mérgezés önbeszámolóiban összefügg a megnövekedett agyi aktivitással bizonyos limbikus hálózatokban. Adataink összhangban voltak azokkal a területekkel, amelyekről korábban kimutatták, hogy a kokain, az alkohol és a hidromorfon beadása utáni szubjektív mérgezési állapotokkal összefüggésben hemodinamikai vagy metabolikus változásokon mentek keresztül, és számos irodalomnak szólnak, amelyek a limbikus, paralimbikus és mezokortikális régiókat érintik. pszichotróp szerek hatásának közvetítése. Mivel az alprazolámról ismert, hogy általánosságban több visszaélési potenciállal rendelkezik, a jelen tanulmány eredményei megerősíthetik korábbi megállapításainkat, miközben azt is bizonyítják, hogy az agyi aktivitásra gyakorolt ​​farmakológiai hatások vizsgálata segíthet azonosítani a kábítószer hatásának és viselkedésének neurális korrelációit, feltárva ezzel a gyógyszer funkcionális jelentőségét. GABAerg moduláció a belső agyi aktivitásra.

Összesen 12 egészséges, normál, kábítószer-kezelésben nem részesült önkéntest vesznek fel a McLean Kórházba, hogy részt vegyenek ebben az 5 látogatásból álló (1 szűrővizsgálat, 4 vizsgálati látogatás) kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatban. A résztvevők 21 és 40 év közöttiek, lehetnek férfiak vagy nők, etnikai hovatartozásra nincs korlátozás. A résztvevőknek nem lesz korábbi vagy jelenlegi neurológiai vagy pszichiátriai rendellenessége (beleértve a kábítószerrel való visszaélést és/vagy függőséget), a családjában nem fordult elő alkoholizmus, nincsenek olyan egészségügyi állapotok, amelyek befolyásolhatnák a kábítószer-hajlamot, és nem szednek semmilyen gyógyszert. A résztvevőknek nem lehet semmilyen MRI-vizsgálati ellenjavallata (beleértve a terhességet is). Képesnek kell lenniük tájékozott beleegyezés megadására.

Az önkéntesek szűrővizsgálatra látogatnak el a laboratóriumba, melynek során aláírják a beleegyező nyilatkozatot, és fizikai és pszichiátriai vizsgálaton esnek át. A második, harmadik, negyedik és ötödik látogatás magában foglalja a tanulmány előtti értékeléseket, a szokásos reggelit, a kérdőíveket, a gyógyszeres kezelést, egy szkennelést és ebédet. Egy alapidőszak után, amely alatt a résztvevők számítógépes kérdőívekre válaszolnak, vizsgálati gyógyszert kapnak (zolpidem [10 mg], alprazolam [1 mg], koffein [200 mg] vagy placebo), majd válaszolnak a kérdőívekre. A gyógyszeres kezelés után 60 perccel a résztvevők a szkennerben helyezkednek el, ahol feladatokat látnak el, folyamatosan figyelik a vérnyomást/pulzusszámot, és egy szemkövető készülék is felméri, hogy nyitva van-e a szemük. A szkennelés körülbelül 1 óráig tart, majd óránkénti kérdőívek követik a gyógyszeres kezelést követő 6 óráig. A résztvevők ekkor taxival mennek haza. A teljes látogatás körülbelül 8 óráig tart.

Egy kimerítő szűrési eljárás biztosítja, hogy a vizsgálatba belépő résztvevőknek ne legyen ellenjavallata. Minden eljárást speciálisan a saját területükön képzett szakértők végeznek a kockázatok, kényelmetlenség és nemkívánatos események minimalizálása érdekében. A résztvevők jól tájékozottak a vizsgálat lehetséges kockázatairól. A tájékoztatáson alapuló hozzájárulási űrlap részletes és egyértelmű. A résztvevők számára korlátlan idő áll rendelkezésre, hogy elolvassák a hozzájárulást, és a vizsgálati személyzet részletesen átnézze azt, mielőtt a résztvevők aláírják. Ezenkívül a résztvevőknek lehetőségük van kérdéseket feltenni a beleegyezés előtt, közben és után, valamint a vizsgálat során bármikor. A résztvevők összesen legfeljebb 500 dollárt kereshetnek a vizsgálat elvégzéséért.