Avbildning av effekterna av Zolpidem och Alprazolam hos friska frivilliga vid 3T

Bensodiazepiner (BZ) och relaterade läkemedel ordineras vanligtvis för behandling av ångest och sömnstörningar. Deras kliniska användbarhet är baserad på deras beteendeeffekter som tillskrivs positiv allosterisk modulering av GABA-A-receptorn. Det finns flera undertyper av GABAA-receptorn, och nyare forskning har fokuserat på att förstå rollen av BZ-känsliga GABAA-receptorer (dvs. receptorer som innehåller alfa-1, alfa-2, alfa-3 och alfa-5 proteinsubenheter) i beteendets effekter av läkemedel av BZ-typ. Resultat från en mängd arbete tyder på att de ångestdämpande eller ångestdämpande effekterna av BZ-liknande läkemedel sannolikt involverar alfa-2- och/eller alfa-3-innehållande GABAA-receptorer, medan deras lugnande effekt kan tillskrivas alfa-1GABAA-receptorer .

Jämfört med BZs uppvisar det BZ-liknande hypnotiska zolpidemet relativ selektivitet för alfa-1GABAA-receptorer. Även om denna selektivitet tros ligga bakom dess överlägsna hypnotiska förmåga, har zolpidems förmåga att framkalla ångestliknande effekter varit inkonsekvent. Zolpidems primära effekter bör inte inkludera ångest, eftersom det föredrar att interagera med alfa-1GABAA-receptorer och deras rikliga distribution i sensorimotorisk cortex och extrapyramidala motoriska områden i förhållande till den mer berikade fördelningen av de andra receptorsubtyperna genom det limbiska systemet, främre talamus och caudatkärnan . Men i amygdala, en hjärnregion som har visat sig vara intrikat involverad i ångestrelaterade neuronala processer, uttrycks höga nivåer av alfa-1 GABAA-receptorer såväl som alfa-2- och alfa-3GABAA-receptorer.

Bland de ångestrelaterade processer som vanligtvis studeras empiriskt är förmågan att känna igen känslor en viktig proxy för psykopatologi. Neuroimagingstudier har visat att förmågan att bearbeta känslomässiga stimuli kräver samordnad aktivitet mellan amygdala, insula och prefrontala kortikala regioner. Individer som lider av ångestsjukdomar uppvisar en försämrad förmåga att känna igen ansiktskänsla, vilket har associerats med avvikande amygdalaaktivering. Viktigt med avseende på farmakologisk manipulation av ångestrelaterad hjärnfunktion, studier av funktionell magnetisk resonanstomografi (fMRI) som undersöker de neurala korrelaten av emotionell bearbetning genom att använda akut utmaning med potenta ångestdämpande medel har visat signifikanta minskningar av den blodsyrenivåberoende (BOLD) signalen. inom amygdala och insula.

Det primära syftet med studien som beskrivs i detta protokoll är att visa läkemedelsinducerade skillnader i limbisk aktivering under en fMRI-baserad emotionell ansiktsigenkänningsuppgift efter akut administrering av zolpidem, alprazolam och koffeinet i positiv kontroll hos friska frivilliga. Även om zolpidem i många fall kan uppvisa en liknande beteendemässig farmakologisk profil som konventionella BZ, skiljer dess relativa GABAA-receptorselektivitet det från dess icke-selektiva motsvarigheter. Det antas därför att det anxiolytiska alprazolamet (1 mg) kommer att minska BOLD-svaret på känslomässiga ansikten i amygdala och insula liknande andra anxiolytika (t.ex. lorazepam, diazepam och pregabalin), medan det hypnotiska zolpidem (10 mg) inte kommer att göra det. orsaka en sådan minskning. Det antas vidare att eftersom adenosinreceptorer har lokaliserats till amygdala och koffein har visat sig vara ångestframkallande, kommer en akut utmaning med en måttlig dos koffein (200 mg) att förstärka BOLD-svaret i amygdala och/eller insula under ansiktsigenkänningsuppgift. Datan som kommer att samlas in i detta syfte kommer att ge det första in vivo-hjärnavbildningsbeviset för olika handlingar baserade på de olika farmakologiska GABAA-receptorprofilerna för zolpidem och alprazolam, och kommer att stödja deras kliniska roller i behandlingen av sömnlöshet respektive ångest.

Det sekundära syftet med detta projekt är att samla in information om de subjektiva läkemedelseffekterna av var och en av de fyra interventionerna. Denna information, tillsammans med data som visar hur varje behandling påverkar hjärnans aktivitet, tillåter visualisering av de neurobiologiska substraten för läkemedelsverkan. Till exempel, i en tidigare studie fann vi att zolpidem-inducerade ökningar av självrapporterade betyg av "like", "hög" och berusning var relaterade till ökad hjärnaktivitet i specifika limbiska nätverk. Våra data överensstämde med de områden som tidigare visat sig genomgå hemodynamiska eller metaboliska förändringar i samband med de subjektiva tillstånden av berusning efter administrering av kokain, alkohol och hydromorfon, och de talar till en mängd litteratur som involverar limbiska, paralimbiska och mesokortikala regioner i förmedla effekterna av psykofarmaka. Eftersom alprazolam är känt för att ha mer missbrukspotential i allmänhet, kan resultaten från den föreliggande studien bekräfta våra tidigare resultat samtidigt som de visar att undersökning av farmakologiska effekter på hjärnaktivitet kan hjälpa till att identifiera de neurala korrelaten av läkemedelsverkan och beteende, och därigenom avslöja den funktionella betydelsen av GABAergisk modulering på inre hjärnaktivitet.

Totalt 12 friska normala drognaiva frivilliga kommer att skrivas in på McLean Hospital för att delta i denna 5-besök (1 screeningbesök, 4 studiebesök) dubbelblinda, placebokontrollerade studie. Deltagarna kommer att vara mellan 21 och 40 år, de kan vara antingen män eller kvinnor, och det finns inga begränsningar vad gäller etnisk bakgrund. Deltagarna kommer inte att ha några tidigare eller nuvarande neurologiska eller psykiatriska störningar (inklusive något missbruk och/eller beroende), ingen familjehistoria av alkoholism, inga medicinska tillstånd som kan påverka drogdisposition och de kommer inte att ta några mediciner. Deltagarna kan inte heller ha några kontraindikationer för MRT-skanning (inklusive graviditet). De måste kunna ge informerat samtycke.

Volontärer kommer att besöka laboratoriet för ett screeningbesök under vilket han/hon kommer att underteckna formuläret för informerat samtycke och genomgå både fysiska och psykiatriska undersökningar. Det andra, tredje, fjärde och femte besöket kommer att involvera förstudiebedömningar, en standardfrukost, frågeformulär, läkemedelsbehandling, en skanningssession och lunch. Efter en baslinjeperiod under vilken deltagarna kommer att besvara datoriserade frågeformulär kommer de att få en studiemedicin (zolpidem [10 mg], alprazolam [1 mg], koffein [200 mg] eller placebo) och sedan svara på frågeformulären. 60 minuter efter medicinering kommer deltagarna att placeras i skannern, och medan de är där kommer de att utföra uppgifter, blodtryck/puls kommer att övervakas kontinuerligt och en ögonföljningsenhet kommer att bedöma om deras ögon är öppna. Skanningssessionen kommer att pågå i cirka 1 timme och den kommer att följas av frågeformulär varje timme fram till 6 timmar efter medicinering. Deltagarna tar då taxi hem. Hela besöket tar cirka 8 timmar.

En uttömmande screeningprocedur säkerställer att deltagare som deltar i studien inte har några kontraindikerande villkor. Alla procedurer utförs av experter som är särskilt utbildade inom sina respektive områden för att minimera risker, obehag och negativa händelser. Deltagarna är välinformerade om de potentiella riskerna med studien. Det informerade samtyckesformuläret är detaljerat och explicit. Deltagarna får obegränsad tid att läsa samtycket och studiepersonalen granskar det i detalj innan deltagarna skriver under. Dessutom har deltagarna möjlighet att ställa frågor före, under och efter samtycke och när som helst under studien. Deltagare kan tjäna upp till totalt $500 för att slutföra studien.