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再発性/難治性の BRAF 遺伝子 V600E (BRAFV600E) 変異グリオーマの小児におけるベムラフェニブ

2025年7月31日 更新者：University of California, San Francisco

Pediatric Neuro-Oncology Consortium (PNOC)-002: 再発性/難治性 BRAFV600E または BRAF Ins T 変異​​脳腫瘍を有する小児および若年成人における、BRAFV600E の経口阻害剤であるベムラフェニブの安全性、フェーズ 0、およびパイロット有効性研究

これは、BRAFV600E または BRAF Ins T 変異​​を含む再発性または難治性神経膠腫の小児を対象に、MTD を決定し、および/またはベムラフェニブの推奨される第 2 相投与量 (RP2D) を選択するための多施設安全性および薬物動態試験です。

調査の概要

状態

完了

条件

介入・治療

詳細な説明

これは、BRAFV600E または BRAF Ins T 変異​​を含む再発性または難治性神経膠腫の小児を対象に、MTD を決定し、および/またはベムラフェニブの推奨される第 2 相投与量 (RP2D) を選択するための多施設安全性および薬物動態試験です。 研究チームは、RP2D を使用して、再発時に減量手術を必要とする 10 人の患者の手術前コホートでフェーズ 0 研究を実施します。 これらの患者はネオアジュバント ベムラフェニブを投与されるため、研究チームは腫瘍内薬物濃度と標的阻害を測定できます。 その後、拡張コホートが登録され、研究チームが有効性を予備的に推定できるようになります。 参加者は、治験治療を受けている間、有害事象が解消するまでフォローアップされます。

研究の種類

介入

入学 (実際)

40

段階

  • 初期フェーズ 1

連絡先と場所

このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。

研究場所

  • アメリカ
    • California
      • Los Angeles、California、アメリカ、90027
        • Children's Hospital Los Angeles
      • Los Angeles、California、アメリカ、90095
        • Mattel Children's Hospital UCLA
      • Oakland、California、アメリカ、94609-1809
        • Children's Hospital and Research Center at Oakland
      • San Diego、California、アメリカ、92123
        • Rady Children's Hospital - San Diego
      • San Francisco、California、アメリカ、94115
        • UCSF Medical Center-Mount Zion
      • San Francisco、California、アメリカ、94143
        • UCSF Medical Center-Parnassus
    • District of Columbia
      • Washington、District of Columbia、アメリカ、20010
        • Children's National Medical Center
    • Florida
      • Gainesville、Florida、アメリカ、32610
        • University of Florida Health Science Center - Gainesville
    • Illinois
      • Chicago、Illinois、アメリカ、60611
        • Lurie Children's Hospital-Chicago
    • Maryland
      • Baltimore、Maryland、アメリカ、21287
        • Johns Hopkins University/Sidney Kimmel Cancer Center
    • Massachusetts
      • Boston、Massachusetts、アメリカ、02215
        • Dana-Farber Cancer Institute
    • Minnesota
      • Minneapolis、Minnesota、アメリカ、55454
        • University of Minnesota/Masonic Children's Hospital
    • Missouri
      • Saint Louis、Missouri、アメリカ、63110
        • Saint Louis Children's Hospital
    • Ohio
      • Columbus、Ohio、アメリカ、43205
        • Nationwide Children's Hospital
    • Oregon
      • Portland、Oregon、アメリカ、97239
        • Oregon Health and Science University
    • Pennsylvania
      • Philadelphia、Pennsylvania、アメリカ、19104
        • Children's Hospital of Philadelphia
    • Tennessee
      • Memphis、Tennessee、アメリカ、38105
        • St. Jude Children's Research Hospital
    • Texas
      • Houston、Texas、アメリカ、77030
        • Texas Children's Hospital
    • Utah
      • Salt Lake City、Utah、アメリカ、84112
        • Huntsman Cancer Institute/University of Utah
    • Washington
      • Seattle、Washington、アメリカ、98105
        • Seattle Children's Hospital
  • カナダ
    • Ontario
      • Toronto、Ontario、カナダ、M5G 1X8
        • Hospital for Sick Children

参加基準

研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。

適格基準

就学可能な年齢

25年歳未満 (子、大人)

健康ボランティアの受け入れ

いいえ

説明

包含基準:

  • 組織学的に神経膠腫の診断が確認された患者（WHOグレードI〜IV）が対象となります。 患者の腫瘍は、カリフォルニア大学サンフランシスコ校 (UCSF) の分子病理学中央研究所で BRAFV600E 変異が陽性である必要があります。 以前の検査で変異が確認できず、BRAFV600E 変異の存在を確認するためのアーカイブ腫瘍が利用できない場合、患者は腫瘍生検を受けて、変異確認のために腫瘍サンプルを収集する必要があります。
  • -患者は、安全性研究への登録時に18歳未満でなければなりません。 フェーズ0および有効性コホートでは、患者は25歳未満でなければなりません。
  • 神経障害のある患者は、登録前に少なくとも 1 週間安定している赤字を持っている必要があります。
  • 患者は錠剤（またはバイオアベイラビリティの一部が「粉砕」された場合はアップルソース）を飲み込むことができなければなりません 6 患者コホート.
  • -患者は、薬物の初回投与から2週間以内に磁気共鳴（MR）イメージングを実施する必要があります。
  • Karnofsky Performance Scale (> 16 歳の KPS) または Lansky Performance Score (≤ 16 歳の LPS) 登録前の 2 週間以内に評価された 60 以上。
  • -患者は、手術以外の少なくとも1つの以前の治療に失敗している必要があります-放射線または化学療法（細胞毒性または生物学的薬剤のいずれか）-研究登録の前。 -患者は、この研究に参加する前に、以前のすべての化学療法、免疫療法、または放射線療法の急性毒性効果から完全に回復している必要があります。
  • 骨髄抑制化学療法：患者は、研究登録の少なくとも3週間前、またはニトロソ尿素の場合は少なくとも6週間前に、既知の骨髄抑制抗がん化学療法の最後の投与を受けている必要があります。
  • 生物学的薬剤：患者は、薬剤に関連する可能性のある毒性から回復し、研究登録の7日以上前に生物学的薬剤の最後の投与を受けている必要があります。
  • 投与後 7 日を超えて既知の有害事象が発生した薬剤の場合、この期間は、有害事象が発生することが知られている期間を超えて延長する必要があります。 この間隔の長さについては、研究委員長と話し合う必要があります。
  • 半減期が長い生物学的製剤については、最後の治療からの適切な間隔について、登録前に試験委員長と話し合う必要があります。
  • モノクローナル抗体治療：登録前に少なくとも3回の半減期が経過している必要があります。 そのような患者は、登録前に研究委員長と話し合う必要があります。
  • 放射線: 患者は以下を持っている必要があります:
  • 登録の 12 週間以上前に、原発腫瘍への局所照射の最後の割合があった。捜査官は、疑似進行との混乱を避けるために、潜在的に適格なケースを確認するように注意されます。
  • -頭蓋脊髄照射または全身照射の最後の部分があった>登録の12週間前
  • 骨髄移植: 患者は次の条件を満たす必要があります:
  • -登録前の同種骨髄移植から6か月以上
  • -登録前の自家骨髄/幹細胞から3か月以上
  • コルチコステロイド: デキサメタゾンを投与されている患者は、登録の少なくとも 1 週間前から用量を一定または減少させていなければなりません。
  • 成長因子: 登録前の少なくとも 1 週間はすべてのコロニー形成成長因子 (フィルグラスチム、サルグラモスチム、エリスロポエチン)、長時間作用型製剤の場合は少なくとも 2 週間オフ。
  • 臓器機能: 登録から 14 日以内、治療開始から 7 日以内に文書化されている。
  • 十分な骨髄機能:
  • -絶対好中球数≥1000 /μl（サポートされていません）
  • 血小板 ≥ 75,000/μl (サポートなし)
  • ヘモグロビン ≥ 8 g/dL (サポートされる場合があります)
  • 十分な肝機能:
  • 総ビリルビン < 年齢の正常上限の 1.5 倍
  • 血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（SGPT）/血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ（SGOT）（ALT/AST）年齢に対する施設の正常上限の2.5倍以下
  • 十分な腎機能:
  • -クレアチニンクリアランスまたはラジオアイソトープ糸球体濾過率（GFR）≧70ml/分/1.73m2 または以下の年齢に基づく血清クレアチニン: 5 歳以下 = 0.8 の最大血清クレアチニン (mg/dL); 5 歳以上 10 歳以下 = 最大血清クレアチニン (mg/dL) 1.0; 10 歳以上 15 歳以下 = 最大血清クレアチニン (mg/dL) 1.2; 15 歳以上 = 最大血清クレアチニン (mg/dL) 1.5
  • 電解質:
  • ナトリウム: ≥ 130 かつ ≤ 145 mmol/L
  • カリウム：3.4～4.8mmol/L
  • カルシウム：≧7mg/dL
  • マグネシウム: ≥ 0.7 mmol/L
  • 栄養：
  • アルブミン≧3g/dL
  • 心臓:
  • 修正QT（QTc）間隔
  • 出産の可能性のある女性患者は、妊娠中または授乳中であってはなりません。 出産の可能性のある女性患者は、血清または尿の妊娠検査が陰性でなければなりません。 発育中のヒト胎児に対するベムラフェニブの影響は不明です。 このため、出産の可能性のある女性と男性は、適切な避妊法を使用することに同意する必要があります: (ホルモンまたは避妊のバリア法; 禁欲) 研究への参加前と研究参加期間中、およびベムラフェニブの投与後 4 週間停止します。 この期間、女性は卵子提供を控えなければなりません。 女性またはパートナーがこの研究に参加している間に妊娠した場合、または妊娠していると思われる場合は、直ちに主治医に知らせてください。 このプロトコルで治療または登録された男性は、研究前、研究参加期間中、および研究薬物投与の完了後4週間、適切な避妊を使用することに同意する必要があります。
  • ベースラインの皮膚科受診時に見つかったケラトアカントーマ/皮膚扁平上皮癌（cSCC）の疑いのあるすべての皮膚病変は、切除されている必要があります。
  • 機関のガイドラインに従って署名されたインフォームド コンセントを取得する必要があります。

手術前コホートの具体的な選択基準:

  • 25 歳未満の患者は、術前コホートの対象となります。 18 ～ 25 歳の患者は、FDA 承認の成人用量 960 mg BID で治療され、すぐに登録できます。 18 歳未満の患者は、安全コホートで定義された後、小児 MTD に登録され、治療を受けます。
  • 外科患者は、切除/減量する必要があり、脳神経外科医がアクセスできる腫瘍を持っている必要があります。 手術の必要性は、患者が手術前 10 日間薬を服用できるようなものでなければなりません。

拡張コホートの具体的な選択基準:

• 拡大コホートは、手術前コホートの組織薬物レベルが基準を満たす場合 (腫瘍組織薬物濃度が 50 nM を超える場合) に開始されます。 25 歳未満の患者は、拡張コホートの対象となります。 18 歳から 25 歳までの患者は、1 日 2 回 960 mg の成人用量を服用します。 18 歳未満の患者は、安全コホートで定義された MTD を服用します。

除外基準:

  • -臨床的に重要な無関係の全身性疾患（深刻な感染症または重大な心臓、肺、肝臓またはその他の臓器機能障害）を有する患者 研究手順または結果を妨げる可能性があります。
  • 神経線維腫症1型の既知の臨床診断を受けたすべての患者は除外されます。
  • -他の抗がん剤または治験薬療法を受けている患者。
  • 発作が制御されていない患者は、研究に適格ではありません。
  • -ベムラフェニブ、GSK2118436、またはソラフェニブなどの以前のBRAF阻害剤の使用。
  • -QTc間隔が450ミリ秒を超える患者、またはQT延長または不整脈イベントのリスクを高めるその他の要因（例、心不全、低カリウム血症、QT間隔延長症候群の家族歴）ニューヨーク心臓協会（NYHA）のクラスIIIを満たす心不全を含むIV 定義は除外されます。
  • -QT間隔を延長できる併用薬の使用が必要。 QTc 延長を引き起こす可能性のある薬剤の包括的なリストは、http://www.azcert.org/medical-pros/drug-lists/browse-drug-list.cfm?alpha=A にあります。
  • -フォローアップの訪問に戻ることができない、または治療に対する毒性を評価するために必要なフォローアップ研究を取得できない患者。
  • -ベムラフェニブと同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の病歴。
  • UCSFで実施されたBRAFV600Eスクリーニング検査の結果は陰性。

研究計画

このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。

研究はどのように設計されていますか？

デザインの詳細

  • 主な目的：処理
  • 割り当て：なし
  • 介入モデル：単一グループの割り当て
  • マスキング：なし（オープンラベル）

武器と介入

参加者グループ / アーム
介入・治療
実験的：ベムラフェニブ

ベムラフェニブは、8 オンス (1 カップ) の水で丸ごと飲み込む必要があります。 薬物動態研究は、ベムラフェニブが「粉砕」できるかどうかを決定します。 「粉砕された」錠剤を投与された患者が適切な曝露を受けていると思われる場合は、拡大コホートへの参加が許可されます。 [「砕いた」錠剤の服用が承認された患者は、錠剤粉砕機を使用し、錠剤を 3 ～ 5 ml のアップル ソースと混合する必要があります]。 そうでない場合は、錠剤全体を飲み込める患者のみが対象となります。

患者は、各投薬量の投薬日誌を維持するように求められます。 服薬日誌は、各サイクルの終わりにクリニックのスタッフに返却されます。
薬：ベムラフェニブ

ベムラフェニブは、経口投与用のボトルに詰められた 120 mg および 240 mg のフィルムコーティング錠で提供されます。 投与量は、各治療コースの開始時に計算された体表面積 (BSA) に基づいています。 処方された用量は、BSA 調整と利用可能な錠剤サイズに基づいて、最も近い送達可能な用量に丸められる必要があります。 投与量は、成人の MTD である 960 mg を 1 日 2 回 (BID) 超えないこと。 患者には、ベムラフェニブの投薬日誌が提供され、その使用方法が説明され、各予約時に日誌を持参するよう求められます。

治療は外来通院で行います。 投与量は、各治療コースの開始時に計算された BSA に基づいています。 処方された用量は、BSA 調整と利用可能な錠剤サイズに基づいて、最も近い送達可能な用量に丸められる必要があります。 コホートに関係なく、患者は割り当てられた用量レベルでベムラフェニブ BID を自己投与します。 患者は、PKまたは手術のためにベムラフェニブの用量を保持するように指示されます。

他の名前：
  • PLX4032
  • RO5185426

この研究は何を測定していますか？

主要な結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
最大耐用量 (MTD)/推奨される第 2 相用量 (RP2D)
時間枠：最大4週間
成人で確立されたベムラフェニブの最大耐用量が、BRAFV600E変異型神経膠腫の小児患者で安全かつ耐容性があるかどうかを判断すること。 （用量は小児用に調整されています。 FDA承認の標準成人用量から外挿された加重用量）
最大4週間
用量制限毒性のある参加者の割合
時間枠：最大4週間

再発性または難治性の神経膠腫の小児におけるベムラフェニブの毒性プロファイル/用量制限毒性 (DLT) について説明すること。 DLTは、有害事象のモニタリング、予定された検査室評価、バイタルサイン測定、ECG、および身体検査によって評価されます。 毒性の重症度は、NCI CTCAE v 4.0 に従って等級付けされます。 有害事象および臨床的に重大な検査異常（CTCAEによるグレード3、4、または5の基準を満たす）は、最大強度および治験薬との関係によって要約されます。 安全性は、最初の 4 週間は毎週、その後は 4 週間ごとに評価されます。 記述統計は、観察された毒性に関するデータを表示するために利用されます。

安全性は、最初の 4 週間は毎週、その後は 4 週間ごとに評価されます。 記述統計は、観察された毒性に関するデータを表示するために利用されます。
最大4週間
薬物動態（PK）サンプルから検出された血中ベムラフェニブ濃度の中央値
時間枠：最大4週間

静脈血サンプル (2 mL) をヘパリン ナトリウムで収集し、各 PK 採血のベムラフェニブの濃度を測定します。

小児患者におけるベムラフェニブの薬物動態を特徴付ける。 血漿薬物濃度および薬物動態パラメータは、表形式およびグラフ形式で表示されます。 必須の血漿薬物動態研究は、この試験のMTD、手術前、および「粉砕された」錠剤コホートに登録されたすべての患者で実施されます。 この薬剤の薬物動態は小児集団では不明であるため、この情報は、毒性と疾患反応を評価し、ベムラフェニブの将来の臨床試験で投与量を調整するために不可欠です。
最大4週間
客観的回答率
時間枠：最大4週間
客観的反応によって測定される、ベムラフェニブによる治療の抗腫瘍活性を記録する。客観的反応は、RECIST反応基準を使用して評価されます。 回答は症例報告フォーム (CRF) で収集されます。 研究チームには、完全奏効 (CR)、部分奏効 (PR)、および持続性安定疾患 (SSD- 2 回の連続スキャンでの安定疾患と定義) が含まれます。 目標回答率は 20% です。 各タイプの応答を持つ被験者の数と割合が要約され、データ リストに表示されます。
最大4週間

二次結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
腫瘍内薬物濃度の中央値
時間枠：最大4週間
安全コホートに続いて、研究チームは術前研究への登録を開始します。 再発時に外科的切除の候補者である患者は、試験のこのコンポーネントの対象となります。 目的は、腫瘍内の薬物レベル（安全コホートで選択された用量に基づく）を測定することであり、追加の目的は、ベムラフェニブで治療された腫瘍を、以前の手術からの対応するアーカイブ組織と比較して、標的調節を説明することです。 腫瘍ホスホ細胞外シグナル調節キナーゼ（ERK）レベルは、薬剤活性の分子読み取り値として使用されます。 薬物レベルは、液体クロマトグラフィー/質量分析によって測定されます。 統計分析は記述的であり、頻度表と要約統計に限定されます。
最大4週間
無増悪生存
時間枠：6ヶ月まで
6 か月の無増悪生存期間 (PFS6) は、研究 1 日目から 180 日後に生きていて無増悪の患者の割合として定義されます。PFS の期間は、研究 1 日目から病気の進行または死亡のいずれか早い方までの時間として定義されます。あらゆる原因に。 研究に含まれるすべての患者は、主要なプロトコル治療の逸脱がある場合、または不適格である場合でも、PFS6 について評価する必要があります。
6ヶ月まで

協力者と研究者

ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。

スポンサー

University of California, San Francisco

協力者

Genentech, Inc.

捜査官

  • 主任研究者：Sabine Mueller, MD、University of California, San Francisco

出版物と役立つリンク

研究に関する情報を入力する責任者は、自発的にこれらの出版物を提供します。これらは、研究に関連するあらゆるものに関するものである可能性があります。

一般刊行物

研究記録日

これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。

主要日程の研究

研究開始 (実際)

2014年4月29日

一次修了 (実際)

2018年12月5日

研究の完了 (実際)

2025年7月31日

試験登録日

最初に提出

2012年12月7日

QC基準を満たした最初の提出物

2012年12月11日

最初の投稿 (推定)

2012年12月12日

学習記録の更新

投稿された最後の更新 (実際)

2025年8月3日

QC基準を満たした最後の更新が送信されました

2025年7月31日

最終確認日

2025年7月1日

詳しくは

本研究に関する用語

キーワード

追加の関連 MeSH 用語

その他の研究ID番号

  • 120819
  • NCI-2014-00387 (その他の識別子：NCI Clinical Trials Reporting Program (CTRP))

個々の参加者データ (IPD) の計画

個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?

いいえ

医薬品およびデバイス情報、研究文書

米国FDA規制医薬品の研究

はい

米国FDA規制機器製品の研究

いいえ

この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。

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