Vemurafenib nei bambini con gliomi mutanti del gene BRAF V600E (BRAFV600E) ricorrenti/refrattari

Criterio di inclusione:

• Saranno ammissibili i pazienti con diagnosi istologicamente confermata di glioma (WHO Gradi I-IV). I tumori dei pazienti devono risultare positivi per la mutazione BRAFV600E presso il laboratorio centrale di patologia molecolare dell'Università della California, San Francisco (UCSF). Se la mutazione non può essere confermata da un test precedente e il tumore d'archivio non è disponibile per confermare la presenza della mutazione BRAFV600E, i pazienti devono sottoporsi a biopsia del tumore per raccogliere il campione del tumore per la conferma della mutazione.
• Il paziente deve avere meno di 18 anni al momento della registrazione per lo studio sulla sicurezza. I pazienti devono avere < 25 anni di età per le coorti di fase 0 e di efficacia.
• I pazienti con deficit neurologici devono avere deficit stabili per almeno 1 settimana prima della registrazione.
• I pazienti devono essere in grado di deglutire le compresse (o la purea di mele, se parte della biodisponibilità ha "schiacciato" la coorte di sei pazienti).
• Il paziente deve sottoporsi a risonanza magnetica (RM) entro due settimane dalla prima dose di farmaco.
• Karnofsky Performance Scale (KPS per> 16 anni di età) o Lansky Performance Score (LPS per ≤ 16 anni di età) ≥ 60 valutato entro due settimane prima della registrazione.
• Il paziente deve aver fallito almeno una terapia precedente oltre alla chirurgia - radiazioni o chemioterapia (agente citotossico o biologico) - prima della registrazione allo studio. I pazienti devono essersi completamente ripresi dagli effetti tossici acuti di tutte le precedenti chemioterapie, immunoterapie o radioterapie prima di entrare in questo studio.
• Chemioterapia mielosoppressiva: i pazienti devono aver ricevuto l'ultima dose di chemioterapia antitumorale mielosoppressiva nota almeno tre settimane prima della registrazione allo studio o almeno sei settimane se nitrosourea.
• Agente biologico: il paziente deve essersi ripreso da qualsiasi tossicità potenzialmente correlata all'agente e aver ricevuto l'ultima dose dell'agente biologico ≥ 7 giorni prima della registrazione allo studio.
• Per gli agenti che hanno eventi avversi noti verificatisi oltre 7 giorni dopo la somministrazione, questo periodo deve essere esteso oltre il tempo durante il quale è noto che si verificano eventi avversi. La durata di questo intervallo dovrebbe essere discussa con la cattedra di studio.
• Per gli agenti biologici che hanno un'emivita prolungata, l'intervallo appropriato dall'ultimo trattamento deve essere discusso con il presidente dello studio prima della registrazione.
• Trattamento con anticorpi monoclonali: prima della registrazione devono essere trascorse almeno tre emivite. Tali pazienti devono essere discussi con il presidente dello studio prima della registrazione.
• Radiazioni: i pazienti devono avere:
• Avevano la loro ultima frazione di irradiazione locale al tumore primario ≥12 settimane prima della registrazione; si ricorda agli investigatori di rivedere i casi potenzialmente ammissibili per evitare confusione con la pseudo-progressione.
• Aveva la loro ultima frazione di irradiazione craniospinale o irradiazione corporea totale> 12 settimane prima della registrazione
• Trapianto di midollo osseo: il paziente deve essere:
• ≥ 6 mesi dal trapianto allogenico di midollo osseo prima della registrazione
• ≥ 3 mesi dal midollo osseo/cellule staminali autologhe prima della registrazione
• Corticosteroidi: i pazienti che ricevono desametasone devono assumere una dose stabile o decrescente per almeno 1 settimana prima della registrazione.
• Fattori di crescita: Sospendere tutti i fattori di crescita formanti colonia per almeno 1 settimana prima della registrazione (filgrastim, sargramostim, eritropoietina) e almeno 2 settimane per le formulazioni a lunga durata d'azione.
• Funzione dell'organo: documentata entro 14 giorni dalla registrazione ed entro 7 giorni dall'inizio del trattamento.
• Adeguata funzionalità del midollo osseo:
• Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1000/μl (non supportata)
• Piastrine ≥ 75.000/μl (non supportate)
• Emoglobina ≥ 8 g/dL (può essere supportata)
• Funzionalità epatica adeguata:
• Bilirubina totale < 1,5 volte il limite superiore della norma per l'età
• glutammato piruvato transaminasi sierica (SGPT)/glutammato ossalacetato transaminasi sierica (SGOT) (ALT/AST) ≤ 2,5 volte il limite superiore normale istituzionale per l'età
• Funzionalità renale adeguata:
• Clearance della creatinina o velocità di filtrazione glomerulare radioisotopica (VFG) ≥ 70 ml/min/1,73 m2 o una creatinina sierica basata sull'età come segue: Inferiore o uguale a 5 anni di età = Creatinina sierica massima (mg/dL) di 0,8; Più vecchio di 5 ma 10 anni o più giovane = Creatinina sierica massima (mg/dL) di 1,0; Più vecchio di 10 ma 15 anni o meno = Creatinina sierica massima (mg/dL) di 1,2; Più di 15 anni = Creatinina sierica massima (mg/dL) di 1,5
• Elettroliti:
• Sodio: ≥ 130 e ≤ 145 mmol/L
• Potassio: 3,4-4,8 mmol/L
• Calcio: ≥ 7 mg/dL
• Magnesio: ≥ 0,7 mmol/L
• Nutrizione:
• Albumina ≥ 3 g/dL
• Cardiaco:
• Intervallo QT corretto (QTc).
• Le pazienti di sesso femminile in età fertile non devono essere in gravidanza o in allattamento. Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo. Gli effetti di Vemurafenib sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata: (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio e per quattro settimane dopo la somministrazione di vemurafenib cessa. Le donne devono astenersi dal donare ovuli durante questo stesso periodo. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante. Gli uomini trattati o iscritti a questo protocollo devono anche accettare di utilizzare una contraccezione adeguata prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 4 settimane dopo il completamento della somministrazione del farmaco in studio.
• Tutte le lesioni cutanee sospette per cheratoacantomi/carcinoma cutaneo a cellule squamose (cSCC) riscontrate alla visita dermatologica di base devono essere state asportate.
• Deve essere ottenuto il consenso informato firmato secondo le linee guida istituzionali.

Criteri di inclusione specifici per la coorte pre-chirurgica:

• I pazienti di età inferiore a 25 anni saranno idonei per la coorte pre-chirurgica. I pazienti di età compresa tra 18 e 25 anni saranno trattati alla dose per adulti approvata dalla FDA di 960 mg BID e potranno essere arruolati immediatamente. I pazienti di età inferiore a 18 anni saranno arruolati e trattati presso l'MTD pediatrico una volta definito nella coorte di sicurezza.
• I pazienti chirurgici devono avere un tumore che deve essere rimosso/debulizzato ed è accessibile al neurochirurgo. La necessità di un intervento chirurgico deve essere tale che il paziente possa assumere il farmaco per 10 giorni prima dell'intervento.

Criteri di inclusione specifici per la coorte di espansione:

• La coorte di espansione sarà aperta se i livelli di farmaco nei tessuti nella coorte pre-chirurgica soddisfano i criteri (la concentrazione di farmaco nel tessuto tumorale è superiore a 50 nM). I pazienti di età inferiore a 25 anni saranno idonei per la coorte di espansione. I pazienti di età compresa tra 18 e 25 anni assumeranno una dose per adulti di 960 mg BID. I pazienti di età inferiore a 18 anni assumeranno l'MTD definito nella coorte di sicurezza.

Criteri di esclusione:

• Pazienti con qualsiasi malattia sistemica non correlata clinicamente significativa (infezioni gravi o significativa disfunzione cardiaca, polmonare, epatica o di altri organi) che probabilmente interferirà con le procedure oi risultati dello studio.
• Sono esclusi tutti i pazienti con diagnosi clinica nota di neurofibromatosi di tipo 1.
• Pazienti che ricevono qualsiasi altra terapia farmacologica antitumorale o sperimentale.
• I pazienti con convulsioni incontrollate non sono eleggibili per lo studio.
• Precedente uso di inibitori BRAF come vemurafenib, GSK2118436 o sorafenib.
• Pazienti con intervallo QTc >450 msec o altri fattori che aumentano il rischio di prolungamento dell'intervallo QT o eventi aritmici (ad es. Le definizioni IV sono escluse.
• Uso richiesto di un farmaco concomitante che può prolungare l'intervallo QT. Un elenco completo di agenti potenzialmente in grado di causare il prolungamento dell'intervallo QTc è disponibile all'indirizzo http://www.azcert.org/medical-pros/drug-lists/browse-drug-list.cfm?alpha=A
• Pazienti con impossibilità di tornare per visite di follow-up o ottenere studi di follow-up necessari per valutare la tossicità della terapia.
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a vemurafenib.
• Risultato negativo del test di screening BRAFV600E eseguito presso UCSF.