재발성/불응성 BRAF 유전자 V600E(BRAFV600E)-돌연변이 신경교종을 가진 소아의 베무라페닙
2025년 7월 31일 업데이트: University of California, San Francisco
PNOC(Pediatric Neuro-Oncology Consortium)-002: 재발성/불응성 BRAFV600E- 또는 BRAF Ins T 돌연변이 뇌종양이 있는 소아 및 청년에서 BRAFV600E의 경구 억제제인 Vemurafenib의 안전성, 0상 및 파일럿 효능 연구
이것은 BRAFV600E 또는 BRAF Ins T 돌연변이를 포함하는 재발성 또는 불응성 신경교종을 가진 소아에서 vemurafenib의 MTD 및/또는 권장 2상 용량(RP2D)을 결정하기 위한 다기관, 안전성 및 약동학 시험입니다.
연구 개요
상세 설명
이것은 BRAFV600E 또는 BRAF Ins T 돌연변이를 포함하는 재발성 또는 불응성 신경교종을 가진 소아에서 vemurafenib의 MTD 및/또는 권장 2상 용량(RP2D)을 결정하기 위한 다기관, 안전성 및 약동학 시험입니다.
연구팀은 RP2D를 사용하여 재발 시 용적 축소 수술이 필요한 10명의 환자로 구성된 수술 전 코호트에서 0상 연구를 수행할 예정입니다.
이 환자들은 네오 어쥬번트 베무라페닙을 투여받게 되어 연구 팀이 종양 내 약물 농도와 표적 억제를 측정할 수 있게 됩니다.
그런 다음 확장 코호트가 등록되어 연구 팀이 사전에 효능을 추정할 수 있습니다.
참가자는 해결될 때까지 연구 치료를 받는 동안 부작용에 대해 후속 조치를 취합니다.
연구 유형
중재적
등록 (실제)
40
단계
- 초기 1단계
연락처 및 위치
이 섹션에서는 연구를 수행하는 사람들의 연락처 정보와 이 연구가 수행되는 장소에 대한 정보를 제공합니다.
연구 장소
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California
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Los Angeles, California, 미국, 90027
- Children's Hospital Los Angeles
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Los Angeles, California, 미국, 90095
- Mattel Children's Hospital UCLA
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Oakland, California, 미국, 94609-1809
- Children's Hospital and Research Center at Oakland
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San Diego, California, 미국, 92123
- Rady Children's Hospital - San Diego
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San Francisco, California, 미국, 94115
- UCSF Medical Center-Mount Zion
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San Francisco, California, 미국, 94143
- UCSF Medical Center-Parnassus
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District of Columbia
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Washington, District of Columbia, 미국, 20010
- Children's National Medical Center
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Florida
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Gainesville, Florida, 미국, 32610
- University of Florida Health Science Center - Gainesville
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Illinois
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Chicago, Illinois, 미국, 60611
- Lurie Children's Hospital-Chicago
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Maryland
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Baltimore, Maryland, 미국, 21287
- Johns Hopkins University/Sidney Kimmel Cancer Center
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Massachusetts
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Boston, Massachusetts, 미국, 02215
- Dana-Farber Cancer Institute
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Minnesota
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Minneapolis, Minnesota, 미국, 55454
- University of Minnesota/Masonic Children's Hospital
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Missouri
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Saint Louis, Missouri, 미국, 63110
- Saint Louis Children's Hospital
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Ohio
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Columbus, Ohio, 미국, 43205
- Nationwide Children's Hospital
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Oregon
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Portland, Oregon, 미국, 97239
- Oregon Health and Science University
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Pennsylvania
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Philadelphia, Pennsylvania, 미국, 19104
- Children's Hospital of Philadelphia
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Tennessee
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Memphis, Tennessee, 미국, 38105
- St. Jude Children's Research Hospital
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Texas
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Houston, Texas, 미국, 77030
- Texas Children's Hospital
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Utah
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Salt Lake City, Utah, 미국, 84112
- Huntsman Cancer Institute/University of Utah
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Washington
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Seattle, Washington, 미국, 98105
- Seattle Children's Hospital
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Ontario
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Toronto, Ontario, 캐나다, M5G 1X8
- Hospital for Sick Children
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참여기준
연구원은 적격성 기준이라는 특정 설명에 맞는 사람을 찾습니다. 이러한 기준의 몇 가지 예는 개인의 일반적인 건강 상태 또는 이전 치료입니다.
자격 기준
공부할 수 있는 나이
25년 이하 (어린이, 성인)
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
아니
설명
포함 기준:
- 조직학적으로 신경아교종 진단이 확인된 환자(WHO 등급 I-IV)가 적합합니다. 환자 종양은 UCSF(University of California, San Francisco) 분자 병리학 중앙 실험실에서 BRAFV600E 돌연변이에 대해 양성 검사를 받아야 합니다. 이전 검사에서 돌연변이를 확인할 수 없고 BRAFV600E 돌연변이의 존재를 확인할 수 있는 보관 종양이 없는 경우, 환자는 돌연변이 확인을 위해 종양 샘플을 수집하기 위해 종양 생검을 받아야 합니다.
- 환자는 안전성 연구 등록 시 18세 미만이어야 합니다. 환자는 0상 및 효능 코호트를 위해 25세 미만이어야 합니다.
- 신경학적 결손이 있는 환자는 등록 전 최소 1주 동안 안정적인 결손이 있어야 합니다.
- 환자는 정제를 삼킬 수 있어야 합니다(또는 생체이용률의 일부가 6명의 환자 코호트를 "으깬" 경우 사과 소스).
- 환자는 첫 번째 약물 투여 후 2주 이내에 수행된 자기 공명(MR) 영상을 받아야 합니다.
- 등록 전 2주 이내에 평가된 Karnofsky Performance Scale(16세 이상인 경우 KPS) 또는 Lansky Performance Score(16세 이하인 경우 LPS) ≥ 60.
- 환자는 연구 등록 이전에 수술-방사선 또는 화학요법(세포독성 또는 생물학적 제제)-외에 적어도 하나의 이전 요법에 실패해야 합니다. 환자는 이 연구에 참여하기 전에 이전의 모든 화학 요법, 면역 요법 또는 방사선 요법의 급성 독성 효과에서 완전히 회복되어야 합니다.
- 골수억제 화학요법: 환자는 연구 등록 최소 3주 전 또는 니트로소우레아인 경우 최소 6주 전에 알려진 골수억제 항암 화학요법의 마지막 용량을 받아야 합니다.
- 생물학적 제제: 환자는 제제와 잠재적으로 관련된 모든 독성에서 회복되었고 연구 등록 ≥ 7일 전에 생물학적 제제의 마지막 용량을 투여받아야 합니다.
- 부작용이 투여 후 7일 이상 발생한 것으로 알려진 제제의 경우, 이 기간은 부작용이 발생한 것으로 알려진 시간 이상으로 연장되어야 합니다. 이 간격의 지속 시간은 연구 의장과 논의해야 합니다.
- 반감기가 연장된 생물학적 제제의 경우, 마지막 치료 이후 적절한 간격은 등록 전에 연구 의장과 논의해야 합니다.
- 단클론 항체 치료: 등록 전에 최소 3회 반감기가 경과해야 합니다. 이러한 환자는 등록 전에 연구 의장과 논의해야 합니다.
- 방사선: 환자는 다음을 갖추어야 합니다.
- 등록 전 ≥12주 전에 원발성 종양에 대한 국소 방사선 조사의 마지막 부분을 가졌습니다. 조사관은 사이비 진행과의 혼동을 피하기 위해 잠재적으로 적격 사례를 검토해야 합니다.
- 등록 전 12주 이상에 두개골 척추 방사선 조사 또는 전신 방사선 조사의 마지막 부분을 가졌습니다.
- 골수 이식: 환자는 다음 조건을 충족해야 합니다.
- 등록 전 동종이계 골수 이식 후 ≥ 6개월
- 등록 전 자가 골수/줄기세포 이식 후 ≥ 3개월
- 코르티코스테로이드: 덱사메타손을 투여받는 환자는 등록 전 최소 1주 동안 안정적이거나 용량을 줄여야 합니다.
- 성장 인자: 등록 전 최소 1주 동안(필그라스팀, 사르그라모스팀, 에리스로포이에틴), 지속형 제제의 경우 최소 2주 동안 모든 콜로니 형성 성장 인자를 제거합니다.
- 장기 기능: 등록 후 14일 이내 및 치료 시작 후 7일 이내에 문서화됨.
- 적절한 골수 기능:
- 절대 호중구 수 ≥ 1000/μl(지원되지 않음)
- 혈소판 ≥ 75,000/μl(지원되지 않음)
- 헤모글로빈 ≥ 8g/dL(지원될 수 있음)
- 적절한 간 기능:
- 총 빌리루빈 < 연령별 정상 상한치의 1.5배
- 혈청 글루타메이트 피루베이트 트랜스아미나제(SGPT)/혈청 글루타메이트 옥살로아세테이트 트랜스아미나제(SGOT)(ALT/AST) ≤ 2.5배 연령에 대한 제도적 정상 상한치
- 적절한 신장 기능:
- 크레아티닌 청소율 또는 방사성 동위원소 사구체 여과율(GFR) ≥ 70 ml/min/1.73m2 또는 다음과 같은 연령에 따른 혈청 크레아티닌: 5세 이하 = 0.8의 최대 혈청 크레아티닌(mg/dL); 5세 이상 10세 이하 = 1.0의 최대 혈청 크레아티닌(mg/dL); 10세 이상 15세 이하 = 최대 혈청 크레아티닌(mg/dL) 1.2; 15세 이상 = 최대 혈청 크레아티닌(mg/dL) 1.5
- 전해질:
- 나트륨: ≥ 130 및 ≤ 145mmol/L
- 칼륨: 3.4-4.8mmol/L
- 칼슘: ≥ 7mg/dL
- 마그네슘: ≥ 0.7mmol/L
- 영양물 섭취:
- 알부민 ≥ 3g/dL
- 심장병 환자:
- 수정된 QT(QTc) 간격
- 가임 여성 환자는 임신 중이거나 수유 중이 아니어야 합니다. 가임기 여성 환자는 혈청 또는 소변 임신 검사에서 음성이어야 합니다. 발달중인 인간 태아에 대한 Vemurafenib의 영향은 알려져 있지 않습니다. 이러한 이유로, 가임 여성과 남성은 적절한 피임법(호르몬 또는 차단 피임 방법, 금욕)을 사용하는 데 동의해야 합니다. 멈춘다. 여성은 같은 기간 동안 난자 기증을 삼가야 합니다. 여성이 자신 또는 파트너가 이 연구에 참여하는 동안 임신했거나 임신이 의심되는 경우 즉시 담당 의사에게 알려야 합니다. 이 프로토콜에서 치료를 받거나 등록한 남성은 또한 연구 전, 연구 참여 기간 동안 및 연구 약물 투여 완료 후 4주 동안 적절한 피임법을 사용하는 데 동의해야 합니다.
- 베이스라인 피부과 방문에서 발견된 각화극세포종/피부 편평 세포 암종(cSCC)에 대해 의심되는 모든 피부 병변은 절제되어야 합니다.
- 기관 지침에 따라 서명된 사전 동의를 얻어야 합니다.
수술 전 코호트에 대한 구체적인 포함 기준:
- 25세 미만의 환자는 수술 전 코호트에 참여할 수 있습니다. 18-25세 사이의 환자는 성인 FDA 승인 용량인 960mg BID로 치료받게 되며 즉시 등록할 수 있습니다. 18세 미만의 환자는 안전성 코호트에서 정의되면 소아 MTD에서 등록 및 치료됩니다.
- 수술 환자는 제거/용적 축소가 필요하고 신경외과 의사가 접근할 수 있는 종양이 있어야 합니다. 수술의 필요성은 환자가 수술 전 10일 동안 약을 복용할 수 있는 정도여야 합니다.
확장 코호트에 대한 특정 포함 기준:
• 수술 전 코호트의 조직 약물 수준이 기준을 충족하는 경우 확장 코호트가 열립니다(종양 조직 약물 농도가 50 nM보다 큼). 25세 미만의 환자는 확장 코호트에 적합합니다. 18세에서 25세 사이의 환자는 성인 용량인 960mg BID를 복용합니다. 18세 미만의 환자는 안전성 코호트에 정의된 MTD를 복용합니다.
제외 기준:
- 연구 절차 또는 결과를 방해할 가능성이 있는 임의의 임상적으로 유의미한 관련 없는 전신 질환(심각한 감염 또는 유의미한 심장, 폐, 간 또는 기타 기관 기능 장애)이 있는 환자.
- 신경섬유종증 유형 1의 임상 진단이 알려진 모든 환자는 제외됩니다.
- 다른 항암 또는 연구 약물 치료를 받고 있는 환자.
- 조절되지 않는 발작이 있는 환자는 연구에 적합하지 않습니다.
- vemurafenib, GSK2118436 또는 sorafenib과 같은 이전 BRAF 억제제 사용.
- QTc 간격이 >450msec이거나 QT 연장 또는 부정맥 사건(예: 심부전, 저칼륨혈증, 긴 QT 간격 증후군의 가족력)의 위험을 증가시키는 기타 요인이 있는 환자(뉴욕심장협회(NYHA) 클래스 III 및 IV 정의는 제외됩니다.
- QT 간격을 연장할 수 있는 병용 약물의 필수 사용. QTc 연장을 유발할 가능성이 있는 포괄적인 제제 목록은 http://www.azcert.org/medical-pros/drug-lists/browse-drug-list.cfm?alpha=A에서 확인할 수 있습니다.
- 치료에 대한 독성을 평가하는 데 필요한 후속 방문 또는 후속 연구를 받기 위해 돌아올 수 없는 환자.
- vemurafenib과 유사한 화학적 또는 생물학적 구성의 화합물에 기인한 알레르기 반응의 병력.
- UCSF에서 수행한 BRAFV600E 선별 검사에서 음성 결과.
공부 계획
이 섹션에서는 연구 설계 방법과 연구가 측정하는 내용을 포함하여 연구 계획에 대한 세부 정보를 제공합니다.
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 해당 없음
- 중재 모델: 단일 그룹 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 베무라페닙
베무라페닙은 8온스(1컵)의 물과 함께 통째로 삼켜야 합니다. 약동학 연구는 베무라페닙이 "파쇄"될 수 있는지 여부를 결정할 것입니다. "으깬" 정제를 받는 환자가 적절한 노출을 받는 것으로 느껴지면 확장 코호트에 참여할 수 있습니다. ["분쇄된" 정제를 복용하도록 승인된 환자는 알약 분쇄기를 사용하고 사과 소스 3-5ml와 알약을 혼합해야 합니다]. 그렇지 않은 경우 전체 알약을 삼킬 수 있는 환자만 대상이 됩니다. 환자는 각 약물 투여량에 대한 투약 일지를 유지해야 합니다. 투약 일지는 각 주기가 끝날 때 클리닉 직원에게 반환됩니다. |
Vemurafenib은 경구 투여용 병에 포장된 120mg 및 240mg 필름 코팅 정제로 공급됩니다. 투여량은 각 치료 과정 시작 시 계산된 체표면적(BSA)을 기반으로 합니다. 처방된 용량은 BSA 조정 및 사용 가능한 알약 크기를 기준으로 가장 가까운 전달 가능한 용량으로 반올림해야 합니다. 투여량은 성인 MTD인 960 mg을 1일 2회(BID) 초과하지 않습니다. 환자는 vemurafenib에 대한 투약 일지를 제공받고 사용법에 대해 설명하며 각 약속에 일기를 지참하도록 요청받습니다. 치료는 외래 환자 기준으로 시행됩니다. 투여량은 각 치료 과정 시작 시 계산된 BSA를 기반으로 합니다. 처방된 용량은 BSA 조정 및 사용 가능한 알약 크기를 기준으로 가장 가까운 전달 가능한 용량으로 반올림해야 합니다. 코호트에 관계없이 환자는 할당된 용량 수준에서 vemurafenib BID를 자가 투여합니다. 환자는 PK 또는 수술을 위해 vemurafenib의 복용량을 유지하도록 지시받을 것입니다.
다른 이름들:
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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최대 내약 용량(MTD)/권장 2상 용량(RP2D)
기간: 최대 4주
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BRAFV600E-돌연변이 신경교종을 가진 소아 환자에서 성인에게 설정된 베무라페닙의 최대 내약 용량이 안전하고 내약성인지 확인합니다.
(용량은 소아용으로 조정됩니다.
FDA 승인 표준 성인 용량에서 외삽된 가중 용량)
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최대 4주
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용량 제한 독성이 있는 참가자의 비율
기간: 최대 4주
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재발성 또는 불응성 신경아교종 소아에서 베무라페닙의 독성 프로필/용량 제한 독성(DLT)을 설명합니다. DLT는 부작용, 예정된 실험실 평가, 활력 징후 측정, ECG 및 신체 검사를 모니터링하여 평가됩니다. 독성의 심각도는 NCI CTCAE v 4.0에 따라 등급이 매겨집니다. 부작용 및 임상적으로 유의한 실험실 이상(CTCAE에 따른 등급 3, 4 또는 5 기준 충족)은 최대 강도 및 연구 약물과의 관계로 요약됩니다. 처음 4주 동안은 매주 안전성을 평가하고 이후에는 4주마다 안전성을 평가합니다. 기술 통계는 본 독성에 대한 데이터를 표시하는 데 활용됩니다. 처음 4주 동안은 매주 안전성을 평가하고 이후에는 4주마다 안전성을 평가합니다. 기술 통계는 본 독성에 대한 데이터를 표시하는 데 활용됩니다. |
최대 4주
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약동학(PK) 샘플을 통해 발견된 혈액 내 베무라페닙의 중간 농도
기간: 최대 4주
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정맥 혈액 샘플(2mL)은 각 PK 혈액 수집에 대한 베무라페닙의 농도를 측정하기 위해 나트륨 헤파린에서 수집됩니다. 소아 환자에서 vemurafenib의 약동학을 특성화합니다. 혈장 약물 농도 및 약동학 매개변수는 표 및 그래픽 형식으로 표시됩니다. 필수 혈장 약동학 연구는 이 시험의 MTD, 수술 전 및 "분쇄된" 알약 코호트에 등록된 모든 환자에서 수행될 것입니다. 이 제제의 약동학은 소아 인구에서 알려지지 않았기 때문에 이 정보는 독성 및 질병 반응을 평가하고 베무라페닙의 향후 임상 시험에서 용량을 정제하는 데 필수적입니다. |
최대 4주
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객관적 응답률
기간: 최대 4주
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객관적 반응에 의해 측정된 베무라페닙 치료의 항종양 활성을 기록하기 위해. 객관적 반응은 RECIST 반응 기준을 사용하여 평가됩니다.
응답은 사례 보고서 양식(CRF)에 수집됩니다.
연구 팀은 완전 반응(CR's), 부분 반응(PR's) 및 지속적인 안정 질병(SSD-두 번의 연속 스캔에서 안정 질병으로 정의됨)을 포함할 것입니다.
목표 응답률은 20%입니다.
각 유형의 응답이 있는 피험자의 수와 백분율이 요약되어 데이터 목록에 표시됩니다.
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최대 4주
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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중간 종양내 약물 수준 농도
기간: 최대 4주
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안전 코호트에 이어 연구 팀은 수술 전 연구에 등록을 시작할 것입니다.
재발 시 외과적 절제 대상 환자는 이 임상시험 구성요소에 적합합니다.
목표는 종양에서 약물 수준(안전 코호트에서 선택된 용량 기준)을 측정하는 것이며, 이전 수술에서 보관된 해당 조직과 비교하여 vemurafenib 처리된 종양을 사용하여 표적 조절을 설명하는 추가 목표가 있습니다.
종양 인산화 세포외 신호 조절 키나아제(ERK) 수준은 제제 활성에 대한 분자 판독값으로 사용됩니다.
약물 수준은 액체 크로마토그래피/질량 분석기로 측정됩니다.
통계 분석은 설명적이며 빈도표 및 요약 통계로 제한됩니다.
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최대 4주
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무진행 생존
기간: 최대 6개월
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6개월차 무진행 생존(PFS6)은 연구 1일 후 180일 동안 생존하고 무진행 환자의 비율로 정의됩니다. PFS 기간은 연구 1일부터 질병 진행 또는 사망 중 이른 시점까지의 시간으로 정의됩니다. 어떤 이유로.
연구에 포함된 모든 환자는 주요 프로토콜 치료 편차가 있거나 부적격인 경우에도 PFS6에 대해 평가되어야 합니다.
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최대 6개월
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공동 작업자 및 조사자
여기에서 이 연구와 관련된 사람과 조직을 찾을 수 있습니다.
협력자
수사관
- 수석 연구원: Sabine Mueller, MD, University of California, San Francisco
간행물 및 유용한 링크
연구에 대한 정보 입력을 담당하는 사람이 자발적으로 이러한 간행물을 제공합니다. 이것은 연구와 관련된 모든 것에 관한 것일 수 있습니다.
연구 기록 날짜
이 날짜는 ClinicalTrials.gov에 대한 연구 기록 및 요약 결과 제출의 진행 상황을 추적합니다. 연구 기록 및 보고된 결과는 공개 웹사이트에 게시되기 전에 특정 품질 관리 기준을 충족하는지 확인하기 위해 국립 의학 도서관(NLM)에서 검토합니다.
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
2014년 4월 29일
기본 완료 (실제)
2018년 12월 5일
연구 완료 (실제)
2025년 7월 31일
연구 등록 날짜
최초 제출
2012년 12월 7일
QC 기준을 충족하는 최초 제출
2012년 12월 11일
처음 게시됨 (추정된)
2012년 12월 12일
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
2025년 8월 3일
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
2025년 7월 31일
마지막으로 확인됨
2025년 7월 1일
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
추가 관련 MeSH 약관
기타 연구 ID 번호
- 120819
- NCI-2014-00387 (기타 식별자: NCI Clinical Trials Reporting Program (CTRP))
개별 참가자 데이터(IPD) 계획
개별 참가자 데이터(IPD)를 공유할 계획입니까?
아니요
약물 및 장치 정보, 연구 문서
미국 FDA 규제 의약품 연구
예
미국 FDA 규제 기기 제품 연구
아니
이 정보는 변경 없이 clinicaltrials.gov 웹사이트에서 직접 가져온 것입니다. 귀하의 연구 세부 정보를 변경, 제거 또는 업데이트하도록 요청하는 경우 register@clinicaltrials.gov. 문의하십시오. 변경 사항이 clinicaltrials.gov에 구현되는 즉시 저희 웹사이트에도 자동으로 업데이트됩니다. .
베무라페닙에 대한 임상 시험
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