Vemurafenib en niños con gliomas mutantes recurrentes/refractarios del gen BRAF V600E (BRAFV600E)

Criterios de inclusión:

• Los pacientes con diagnóstico histológicamente confirmado de glioma (grados I-IV de la OMS) serán elegibles. Los tumores de los pacientes deben dar positivo para la mutación BRAFV600E en el laboratorio central de Patología Molecular de la Universidad de California, San Francisco (UCSF). Si la mutación no se puede confirmar a partir de una prueba anterior y el tumor de archivo no está disponible para confirmar la presencia de la mutación BRAFV600E, los pacientes deben someterse a una biopsia del tumor para recolectar una muestra del tumor para confirmar la mutación.
• El paciente debe tener menos de 18 años de edad al registrarse para el estudio de seguridad. Los pacientes deben tener < 25 años de edad para la fase 0 y las cohortes de eficacia.
• Los pacientes con déficits neurológicos deben tener déficits estables durante un mínimo de 1 semana antes del registro.
• Los pacientes deben poder tragar tabletas (o puré de manzana, si parte de la biodisponibilidad "aplastó" a la cohorte de seis pacientes).
• El paciente debe someterse a una resonancia magnética (RM) realizada dentro de las dos semanas posteriores a la primera dosis del fármaco.
• Escala de rendimiento de Karnofsky (KPS para > 16 años de edad) o Puntuación de rendimiento de Lansky (LPS para ≤ 16 años de edad) ≥ 60 evaluado dentro de las dos semanas anteriores al registro.
• El paciente debe haber fallado al menos en una terapia anterior además de la cirugía, radiación o quimioterapia (ya sea un agente citotóxico o biológico), antes del registro en el estudio. Los pacientes deben haberse recuperado por completo de los efectos tóxicos agudos de toda la quimioterapia, inmunoterapia o radioterapia previa antes de ingresar a este estudio.
• Quimioterapia mielosupresora: los pacientes deben haber recibido su última dosis de quimioterapia anticancerosa mielosupresora conocida al menos tres semanas antes del registro en el estudio o al menos seis semanas si se trata de nitrosourea.
• Agente biológico: el paciente debe haberse recuperado de cualquier toxicidad potencialmente relacionada con el agente y haber recibido su última dosis del agente biológico ≥ 7 días antes del registro en el estudio.
• Para los agentes que tienen eventos adversos conocidos que ocurren más allá de los 7 días después de la administración, este período debe extenderse más allá del tiempo durante el cual se sabe que ocurren los eventos adversos. La duración de este intervalo debe discutirse con el presidente del estudio.
• Para los agentes biológicos que tienen una vida media prolongada, el intervalo apropiado desde el último tratamiento debe discutirse con el director del estudio antes del registro.
• Tratamiento con anticuerpos monoclonales: deben haber transcurrido al menos tres vidas medias antes del registro. Dichos pacientes deben ser discutidos con el presidente del estudio antes del registro.
• Radiación: Los pacientes deben tener:
• Tuvieron su última fracción de irradiación local al tumor primario ≥12 semanas antes del registro; se recuerda a los investigadores que revisen los casos potencialmente elegibles para evitar confusiones con pseudo-progresión.
• Tuvo su última fracción de irradiación craneoespinal o irradiación corporal total > 12 semanas antes del registro
• Trasplante de médula ósea: el paciente debe ser:
• ≥ 6 meses desde el trasplante alogénico de médula ósea antes del registro
• ≥ 3 meses desde la médula ósea/células madre autólogas antes del registro
• Corticosteroides: los pacientes que reciben dexametasona deben tener una dosis estable o decreciente durante al menos 1 semana antes del registro.
• Factores de crecimiento: Eliminar todos los factores de crecimiento formadores de colonias durante al menos 1 semana antes del registro (filgrastim, sargramostim, eritropoyetina) y al menos 2 semanas para formulaciones de acción prolongada.
• Función de órganos: documentada dentro de los 14 días posteriores al registro y dentro de los 7 días posteriores al inicio del tratamiento.
• Función adecuada de la médula ósea:
• Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1000/μl (sin respaldo)
• Plaquetas ≥ 75 000/μl (sin apoyo)
• Hemoglobina ≥ 8 g/dL (puede ser compatible)
• Función hepática adecuada:
• Bilirrubina total < 1,5 veces el límite superior normal para la edad
• glutamato piruvato transaminasa sérica (SGPT)/glutamato oxaloacetato transaminasa sérica (SGOT) (ALT/AST) ≤ 2,5 veces el límite superior institucional normal para la edad
• Función renal adecuada:
• Aclaramiento de creatinina o tasa de filtración glomerular (TFG) de radioisótopos ≥ 70 ml/min/1,73 m2 o una creatinina sérica basada en la edad de la siguiente manera: Menor o igual a 5 años = Creatinina sérica máxima (mg/dL) de 0,8; Mayores de 5 pero 10 años o menores = Creatinina sérica máxima (mg/dL) de 1,0; Mayores de 10 pero 15 años o menores = Creatinina sérica máxima (mg/dL) de 1,2; Mayores de 15 años = Creatinina sérica máxima (mg/dL) de 1,5
• Electrolitos:
• Sodio: ≥ 130 y ≤ 145 mmol/L
• Potasio: 3,4- 4,8 mmol/L
• Calcio: ≥ 7 mg/dL
• Magnesio: ≥ 0,7 mmol/L
• Nutrición:
• Albúmina ≥ 3 g/dL
• Cardíaco:
• Intervalo QT corregido (QTc)
• Las mujeres en edad fértil no deben estar embarazadas ni en período de lactancia. Las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa. Se desconocen los efectos de vemurafenib en el feto humano en desarrollo. Por esta razón, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados: (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio, y durante las cuatro semanas posteriores a la administración de la dosis de vemurafenib. cesa Las mujeres deben abstenerse de donar óvulos durante este mismo período. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la participación en el estudio y 4 semanas después de completar la administración del fármaco del estudio.
• Todas las lesiones cutáneas sospechosas de queratoacantomas/carcinoma cutáneo de células escamosas (cSCC) encontradas en la visita dermatológica inicial deben haber sido extirpadas.
• Se debe obtener el consentimiento informado firmado de acuerdo con las pautas institucionales.

Criterios de inclusión específicos para la Cohorte Prequirúrgica:

• Los pacientes menores de 25 años serán elegibles para la cohorte prequirúrgica. Los pacientes entre 18 y 25 años de edad serán tratados con la dosis para adultos aprobada por la FDA de 960 mg BID y pueden inscribirse de inmediato. Los pacientes menores de 18 años se inscribirán y tratarán en el MTD pediátrico una vez que se defina en la cohorte de seguridad.
• Los pacientes quirúrgicos deben tener un tumor que deba extirparse o reducirse y sea accesible para el neurocirujano. La necesidad de cirugía debe ser tal que el paciente pueda tomar el medicamento durante 10 días antes de la cirugía.

Criterios de inclusión específicos para la cohorte de Expansión:

• La cohorte de expansión estará abierta si los niveles de fármaco en tejido en la cohorte prequirúrgica cumplen los criterios (la concentración de fármaco en tejido tumoral es superior a 50 nM). Los pacientes menores de 25 años serán elegibles para la cohorte de expansión. Los pacientes entre 18 y 25 años de edad tomarán una dosis de adulto de 960 mg dos veces al día. Los pacientes menores de 18 años tomarán la MTD definida en la cohorte de seguridad.

Criterio de exclusión:

• Pacientes con cualquier enfermedad sistémica no relacionada clínicamente significativa (infecciones graves o disfunción significativa cardíaca, pulmonar, hepática u otro órgano) que probablemente interfiera con los procedimientos o resultados del estudio.
• Se excluyen todos los pacientes con diagnóstico clínico conocido de Neurofibromatosis Tipo 1.
• Pacientes que reciben cualquier otra terapia contra el cáncer o con medicamentos en investigación.
• Los pacientes con convulsiones no controladas no son elegibles para el estudio.
• Uso previo de inhibidores de BRAF como vemurafenib, GSK2118436 o sorafenib.
• Pacientes con un intervalo QTc >450 ms u otros factores que aumentan el riesgo de prolongación del intervalo QT o eventos arrítmicos (p. ej., insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, antecedentes familiares de síndrome del intervalo QT largo), incluida la insuficiencia cardíaca que cumple con la clase III y la clase III de la New York Heart Association (NYHA). Las definiciones IV están excluidas.
• Uso requerido de un medicamento concomitante que puede prolongar el intervalo QT. Puede encontrar una lista completa de agentes con el potencial de causar la prolongación del intervalo QTc en http://www.azcert.org/medical-pros/drug-lists/browse-drug-list.cfm?alpha=A
• Pacientes con incapacidad para regresar a las visitas de seguimiento u obtener los estudios de seguimiento requeridos para evaluar la toxicidad de la terapia.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a vemurafenib.
• Resultado negativo de la prueba de detección BRAFV600E realizada en UCSF.