Вемурафениб у детей с рецидивирующими/рефрактерными мутантными глиомами гена BRAF V600E (BRAFV600E)

Критерии включения:

• Пациенты с гистологически подтвержденным диагнозом глиомы (классы I-IV по ВОЗ) будут иметь право на участие. Опухоли пациентов должны давать положительный результат на мутацию BRAFV600E в центральной лаборатории молекулярной патологии Калифорнийского университета в Сан-Франциско (UCSF). Если мутация не может быть подтверждена предыдущим тестом, а архивная опухоль недоступна для подтверждения наличия мутации BRAFV600E, пациенты должны пройти биопсию опухоли для сбора образца опухоли для подтверждения мутации.
• На момент регистрации для участия в исследовании безопасности пациенту должно быть меньше 18 лет. Пациенты должны быть моложе 25 лет для фазы 0 и групп эффективности.
• Пациенты с неврологическим дефицитом должны иметь стабильный дефицит в течение как минимум 1 недели до регистрации.
• Пациенты должны иметь возможность проглатывать таблетки (или яблочное пюре, если часть биодоступности «раздавлена» шестью когортами пациентов).
• Пациент должен пройти магнитно-резонансную томографию (МР) в течение двух недель после приема первой дозы препарата.
• Шкала успеваемости Карнофски (KPS для детей старше 16 лет) или шкала Lansky Performance Score (LPS для детей младше 16 лет) ≥ 60, оцененная в течение двух недель до регистрации.
• Перед регистрацией в исследовании у пациента должна быть неэффективна хотя бы одна предыдущая терапия, кроме хирургического вмешательства (лучевая или химиотерапия (цитотоксический или биологический агент)). Пациенты должны полностью оправиться от острых токсических эффектов всей предшествующей химиотерапии, иммунотерапии или лучевой терапии до включения в это исследование.
• Миелосупрессивная химиотерапия: пациенты должны были получить последнюю дозу известной миелосупрессивной противоопухолевой химиотерапии не менее чем за три недели до регистрации в исследовании или не менее чем за шесть недель при приеме нитромочевины.
• Биологический агент: пациент должен оправиться от любой токсичности, потенциально связанной с агентом, и получить последнюю дозу биологического агента за ≥ 7 дней до регистрации в исследовании.
• Для агентов, для которых известны нежелательные явления, возникающие более чем через 7 дней после введения, этот период должен быть продлен за время, в течение которого известно, что нежелательные явления происходят. Продолжительность этого интервала следует обсудить с научным руководителем.
• Для биологических агентов с длительным периодом полувыведения соответствующий интервал с момента последнего лечения следует обсудить с руководителем исследования до регистрации.
• Лечение моноклональными антителами: до регистрации должно пройти не менее трех периодов полувыведения. Такие пациенты должны быть обсуждены с научным руководителем до регистрации.
• Облучение: пациенты должны иметь:
• Имели последнюю фракцию местного облучения первичной опухоли ≥12 недель до регистрации; следователям напоминают о рассмотрении потенциально подходящих случаев, чтобы избежать путаницы с псевдопрогрессированием.
• Имели последнюю фракцию краниоспинального облучения или облучения всего тела более чем за 12 недель до регистрации
• Трансплантация костного мозга: пациент должен быть:
• ≥ 6 месяцев с момента аллогенной трансплантации костного мозга до регистрации
• ≥ 3 месяцев с момента получения аутологичного костного мозга/стволовых клеток до регистрации
• Кортикостероиды: пациенты, получающие дексаметазон, должны принимать стабильную или снижающуюся дозу в течение как минимум 1 недели до регистрации.
• Факторы роста: отмена всех колониеобразующих факторов роста как минимум за 1 неделю до регистрации (филграстим, сарграмостим, эритропоэтин) и не менее 2 недель для препаратов пролонгированного действия.
• Функция органов: Документально подтверждено в течение 14 дней после регистрации и в течение 7 дней после начала лечения.
• Адекватная функция костного мозга:
• Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1000/мкл (не подтверждено)
• Тромбоциты ≥ 75 000/мкл (без поддержки)
• Гемоглобин ≥ 8 г/дл (может поддерживаться)
• Адекватная функция печени:
• Общий билирубин < в 1,5 раза выше верхней границы возрастной нормы
• глутамат-пируваттрансаминаза сыворотки (SGPT)/глутамат-оксалоацетаттрансаминаза сыворотки (SGOT) (АЛТ/АСТ) ≤ 2,5 раза выше установленного верхнего предела нормы для возраста
• Адекватная функция почек:
• Клиренс креатинина или скорость радиоизотопной клубочковой фильтрации (СКФ) ≥ 70 мл/мин/1,73 м2 или креатинин сыворотки в зависимости от возраста следующим образом: Меньше или равно 5 годам = Максимальный креатинин сыворотки (мг/дл) 0,8; Старше 5, но 10 лет или младше = Максимальный уровень креатинина в сыворотке (мг/дл) 1,0; Старше 10, но 15 лет или младше = Максимальный уровень креатинина в сыворотке (мг/дл) 1,2; Старше 15 лет = максимальный уровень креатинина в сыворотке (мг/дл) 1,5
• Электролиты:
• Натрий: ≥ 130 и ≤ 145 ммоль/л
• Калий: 3,4-4,8 ммоль/л
• Кальций: ≥ 7 мг/дл
• Магний: ≥ 0,7 ммоль/л
• Питание:
• Альбумин ≥ 3 г/дл
• Сердечный:
• Скорректированный интервал QT (QTc)
• Женщины-пациенты детородного возраста не должны быть беременными или кормящими грудью. Пациентки детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче. Влияние вемурафениба на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться на использование адекватной контрацепции: (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование и на время участия в исследовании, а также в течение четырех недель после приема вемурафениба. прекращается. Женщины должны воздерживаться от донорства яйцеклеток в этот же период. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу. Мужчины, получающие лечение или включенные в этот протокол, также должны дать согласие на использование адекватной контрацепции до исследования, в течение всего периода участия в исследовании и через 4 недели после завершения приема исследуемого препарата.
• Все поражения кожи, подозрительные на кератоакантомы/плоскоклеточный рак кожи (cSCC), обнаруженные при исходном посещении дерматолога, должны быть вырезаны.
• Необходимо получить подписанное информированное согласие в соответствии с руководящими принципами учреждения.

Конкретные критерии включения в предоперационную когорту:

• Пациенты в возрасте до 25 лет будут иметь право на предоперационную когорту. Пациенты в возрасте от 18 до 25 лет будут получать одобренную FDA дозу для взрослых 960 мг два раза в сутки и могут быть немедленно включены в исследование. Пациенты в возрасте до 18 лет будут зачислены и пролечены в педиатрической MTD после того, как она будет определена в когорте безопасности.
• Хирургические пациенты должны иметь опухоль, которая должна быть удалена / уменьшена и доступна для нейрохирурга. Необходимость операции должна быть такой, чтобы больной мог принимать лекарство в течение 10 дней до операции.

Конкретные критерии включения в когорту расширения:

• Расширенная когорта будет открыта, если уровни препаратов в тканях в предоперационной когорте соответствуют критериям (концентрация препарата в опухолевых тканях превышает 50 нМ). Пациенты в возрасте до 25 лет будут иметь право на участие в расширенной когорте. Пациенты в возрасте от 18 до 25 лет будут принимать взрослую дозу 960 мг два раза в день. Пациенты в возрасте до 18 лет будут принимать MTD, определенные в когорте безопасности.

Критерий исключения:

• Пациенты с любым клинически значимым несвязанным системным заболеванием (серьезные инфекции или значительная дисфункция сердца, легких, печени или других органов), которые могут повлиять на процедуры или результаты исследования.
• Все пациенты с известным клиническим диагнозом нейрофиброматоза типа 1 исключаются.
• Пациенты, получающие любую другую противораковую или исследуемую лекарственную терапию.
• Пациенты с неконтролируемыми припадками не имеют права на участие в исследовании.
• Предшествующее использование ингибиторов BRAF, таких как вемурафениб, GSK2118436 или сорафениб.
• Пациенты с интервалом QTc > 450 мс или другими факторами, повышающими риск удлинения интервала QT или аритмии (например, сердечная недостаточность, гипокалиемия, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT), включая сердечную недостаточность, соответствующую классу III по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) и IV определения исключены.
• Необходимое применение сопутствующего препарата, способного удлинять интервал QT. Полный список агентов, которые могут вызывать удлинение интервала QTc, можно найти по адресу http://www.azcert.org/medical-pros/drug-lists/browse-drug-list.cfm?alpha=A.
• Пациенты, которые не могут вернуться для повторных посещений или получить последующие исследования, необходимые для оценки токсичности терапии.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с вемурафенибом.
• Отрицательный результат скринингового теста BRAFV600E, проведенного в UCSF.