Denne siden ble automatisk oversatt og nøyaktigheten av oversettelsen er ikke garantert. Vennligst referer til engelsk versjon for en kildetekst.

Vemurafenib hos barn med tilbakevendende/ildfast BRAF-gen V600E (BRAFV600E)-mutante gliomer

31. juli 2025 oppdatert av: University of California, San Francisco

Pediatric Neuro-Oncology Consortium (PNOC)-002: Sikkerhets-, fase 0- og piloteffektivitetsstudie av Vemurafenib, en oral inhibitor av BRAFV600E, hos barn og unge voksne med tilbakevendende/refraktære BRAFV600E- eller BRAF Ins T-mutante hjernetumorer

Dette er en multisenter-, sikkerhets- og farmakokinetisk studie for å bestemme MTD og/eller velge en anbefalt fase 2-dose (RP2D) av vemurafenib hos barn med tilbakevendende eller refraktære gliomer som inneholder BRAFV600E- eller BRAF Ins T-mutasjonen.

Studieoversikt

Status

Fullført

Forhold

Intervensjon / Behandling

Detaljert beskrivelse

Dette er en multisenter-, sikkerhets- og farmakokinetisk studie for å bestemme MTD og/eller velge en anbefalt fase 2-dose (RP2D) av vemurafenib hos barn med tilbakevendende eller refraktære gliomer som inneholder BRAFV600E- eller BRAF Ins T-mutasjonen. Ved å bruke RP2D vil studieteamet deretter gjennomføre en fase 0-studie i en pre-kirurgisk kohort på 10 pasienter som trenger debulking-kirurgi ved tilbakefall. Disse pasientene vil få neo-adjuvant vemurafenib, og dermed gjøre det mulig for studieteamet å måle intratumorale legemiddelkonsentrasjoner og målinhibering. En utvidelseskohort vil da bli registrert for å la studieteamet foreløpig estimere effektiviteten. Deltakerne følges opp for uønskede hendelser mens de får studiebehandling inntil oppløsning.

Studietype

Intervensjonell

Registrering (Faktiske)

40

Fase

  • Tidlig fase 1

Kontakter og plasseringer

Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.

Studiesteder

  • Canada
    • Ontario
      • Toronto, Ontario, Canada, M5G 1X8
        • Hospital for Sick Children
  • Forente stater
    • California
      • Los Angeles, California, Forente stater, 90027
        • Children's Hospital Los Angeles
      • Los Angeles, California, Forente stater, 90095
        • Mattel Children's Hospital UCLA
      • Oakland, California, Forente stater, 94609-1809
        • Children's Hospital and Research Center at Oakland
      • San Diego, California, Forente stater, 92123
        • Rady Children's Hospital - San Diego
      • San Francisco, California, Forente stater, 94115
        • UCSF Medical Center-Mount Zion
      • San Francisco, California, Forente stater, 94143
        • UCSF Medical Center-Parnassus
    • District of Columbia
      • Washington, District of Columbia, Forente stater, 20010
        • Children's National Medical Center
    • Florida
      • Gainesville, Florida, Forente stater, 32610
        • University of Florida Health Science Center - Gainesville
    • Illinois
      • Chicago, Illinois, Forente stater, 60611
        • Lurie Children's Hospital-Chicago
    • Maryland
      • Baltimore, Maryland, Forente stater, 21287
        • Johns Hopkins University/Sidney Kimmel Cancer Center
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Forente stater, 02215
        • Dana-Farber Cancer Institute
    • Minnesota
      • Minneapolis, Minnesota, Forente stater, 55454
        • University of Minnesota/Masonic Children's Hospital
    • Missouri
      • Saint Louis, Missouri, Forente stater, 63110
        • Saint Louis Children's Hospital
    • Ohio
      • Columbus, Ohio, Forente stater, 43205
        • Nationwide Children's Hospital
    • Oregon
      • Portland, Oregon, Forente stater, 97239
        • Oregon Health and Science University
    • Pennsylvania
      • Philadelphia, Pennsylvania, Forente stater, 19104
        • Children's Hospital of Philadelphia
    • Tennessee
      • Memphis, Tennessee, Forente stater, 38105
        • St. Jude Children's Research Hospital
    • Texas
      • Houston, Texas, Forente stater, 77030
        • Texas Children's Hospital
    • Utah
      • Salt Lake City, Utah, Forente stater, 84112
        • Huntsman Cancer Institute/University of Utah
    • Washington
      • Seattle, Washington, Forente stater, 98105
        • Seattle Children's Hospital

Deltakelseskriterier

Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.

Kvalifikasjonskriterier

Alder som er kvalifisert for studier

Ikke eldre enn 25 år (Barn, Voksen)

Tar imot friske frivillige

Nei

Beskrivelse

Inklusjonskriterier:

  • Pasienter med histologisk bekreftet diagnose gliom (WHO Grade I-IV) vil være kvalifisert. Pasientsvulster må teste positivt for BRAFV600E-mutasjonen ved University of California, San Francisco (UCSF) Molecular Pathology sentrallaboratorium. Hvis mutasjon ikke kan bekreftes fra en tidligere test og arkivsvulst ikke er tilgjengelig for å bekrefte tilstedeværelse av BRAFV600E-mutasjon, må pasienter ha tumorbiopsi for å samle tumorprøve for mutasjonsbekreftelse.
  • Pasienten må være under 18 år ved registrering for sikkerhetsstudien. Pasienter må være < 25 år for fase 0- og effektkohorter.
  • Pasienter med nevrologiske mangler bør ha underskudd som er stabile i minimum 1 uke før registrering.
  • Pasienter må kunne svelge tabletter (eller eplemos, hvis en del av biotilgjengeligheten "knust" seks pasientkohort).
  • Pasienten må ha magnetisk resonans (MR)-avbildning utført innen to uker etter første dose med legemiddel.
  • Karnofsky Performance Scale (KPS for > 16 år) eller Lansky Performance Score (LPS for ≤ 16 år) ≥ 60 vurdert innen to uker før registrering.
  • Pasienten må ha mislyktes i minst én tidligere behandling i tillegg til kirurgi - stråling eller kjemoterapi (enten cellegift eller biologisk middel) - før studieregistrering. Pasienter må ha kommet seg fullstendig etter de akutte toksiske effektene av all tidligere kjemoterapi, immunterapi eller strålebehandling før de går inn i denne studien.
  • Myelosuppressiv kjemoterapi: Pasienter må ha fått sin siste dose med kjent myelosuppressiv kreftkjemoterapi minst tre uker før studieregistrering eller minst seks uker hvis nitrosourea.
  • Biologisk agens: Pasienten må ha kommet seg etter all toksisitet som potensielt er relatert til midlet og fått sin siste dose av det biologiske middelet ≥ 7 dager før studieregistrering.
  • For legemidler som har kjente uønskede hendelser som oppstår utover 7 dager etter administrering, må denne perioden forlenges utover tiden det er kjent at bivirkninger oppstår. Varigheten av dette intervallet bør diskuteres med studielederen.
  • For biologiske midler som har forlenget halveringstid, bør passende intervall siden siste behandling diskuteres med studieleder før registrering.
  • Monoklonal antistoffbehandling: Minst tre halveringstider må ha gått før registrering. Slike pasienter bør diskuteres med studieleder før registrering.
  • Stråling: Pasienter må ha:
  • Hadde sin siste fraksjon av lokal bestråling til primærtumor ≥12 uker før registrering; etterforskere blir påminnet om å gjennomgå potensielt kvalifiserte saker for å unngå forvirring med pseudo-progresjon.
  • Hadde sin siste fraksjon av kraniospinal bestråling eller bestråling av hele kroppen > 12 uker før registrering
  • Benmargstransplantasjon: Pasienten må være:
  • ≥ 6 måneder siden allogen benmargstransplantasjon før registrering
  • ≥ 3 måneder siden autolog benmarg/stamcelle før registrering
  • Kortikosteroider: Pasienter som får deksametason må ha en stabil eller avtagende dose i minst 1 uke før registrering.
  • Vekstfaktorer: Avslått alle kolonidannende vekstfaktor(er) i minst 1 uke før registrering (filgrastim, sargramostim, erytropoietin) og minst 2 uker for langtidsvirkende formuleringer.
  • Organfunksjon: Dokumenteres innen 14 dager etter registrering og innen 7 dager etter behandlingsstart.
  • Tilstrekkelig benmargsfunksjon:
  • Absolutt nøytrofiltall ≥ 1000/μl (støttes ikke)
  • Blodplater ≥ 75 000/μl (støttes ikke)
  • Hemoglobin ≥ 8 g/dL (kan støttes)
  • Tilstrekkelig leverfunksjon:
  • Total bilirubin < 1,5 ganger øvre normalgrense for alder
  • serumglutamat pyruvat transaminase (SGPT)/serum glutamat oksaloacetat transaminase (SGOT) (ALT/AST) ≤ 2,5 ganger institusjonell øvre normalgrense for alder
  • Tilstrekkelig nyrefunksjon:
  • Kreatininclearance eller radioisotop glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) ≥ 70 ml/min/1,73m2 eller serumkreatinin basert på alder som følger: Mindre enn eller lik 5 år = Maksimal serumkreatinin (mg/dL) på 0,8; Eldre enn 5, men 10 år eller yngre = Maksimal serumkreatinin (mg/dL) på 1,0; Eldre enn 10 men 15 år eller yngre = Maksimal serumkreatinin (mg/dL) på 1,2; Eldre enn 15 år = Maksimal serumkreatinin (mg/dL) på 1,5
  • Elektrolytter:
  • Natrium: ≥ 130 og ≤ 145 mmol/L
  • Kalium: 3,4- 4,8 mmol/L
  • Kalsium: ≥ 7 mg/dL
  • Magnesium: ≥ 0,7 mmol/L
  • Ernæring:
  • Albumin ≥ 3 g/dL
  • Hjerte:
  • Korrigert QT (QTc) intervall
  • Kvinnelige pasienter i fertil alder må ikke være gravide eller ammende. Kvinnelige pasienter i fertil alder må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest. Effekten av Vemurafenib på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn må kvinner i fertil alder og menn godta å bruke adekvat prevensjon: (hormonell prevensjon eller barrieremetode for prevensjon; abstinens) før studiestart og under varigheten av studiedeltakelsen, og i fire uker etter dosering med vemurafenib opphører. Kvinner må avstå fra å donere egg i samme periode. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart. Menn som er behandlet eller registrert på denne protokollen, må også godta å bruke adekvat prevensjon før studien, så lenge studiedeltakelsen varer, og 4 uker etter fullført administrering av studiemedikamentet.
  • Alle hudlesjoner som er mistenkelige for keratoakantomer/kutant plateepitelkarsinom (cSCC) funnet ved baseline dermatologisk besøk må ha blitt skåret ut.
  • Signert informert samtykke i henhold til institusjonelle retningslinjer skal innhentes.

Spesifikke inklusjonskriterier for pre-kirurgisk kohort:

  • Pasienter under 25 år vil være kvalifisert for pre-kirurgisk kohort. Pasienter mellom 18-25 år vil bli behandlet med en voksen FDA-godkjent dose på 960 mg BID og kan registreres umiddelbart. Pasienter under 18 år vil bli registrert og behandlet ved pediatrisk MTD når det er definert i sikkerhetskohorten.
  • Kirurgiske pasienter må ha svulst som må fjernes/debulkes og er tilgjengelig for nevrokirurgen. Behovet for operasjon må være slik at pasienten kan ta medikament i 10 dager før operasjon.

Spesifikke inkluderingskriterier for utvidelseskohort:

• Ekspansjonskohorten vil være åpen hvis vevslegemiddelnivåer i den prekirurgiske kohorten oppfyller kriteriene (tumorvevslegemiddelkonsentrasjon er større enn 50 nM). Pasienter under 25 år vil være kvalifisert for utvidelseskohorten. Pasienter mellom 18 og 25 år vil ta en voksendose på 960 mg BID. Pasienter under 18 år vil ta MTD definert i sikkerhetskohorten.

Ekskluderingskriterier:

  • Pasienter med en klinisk signifikant urelatert systemisk sykdom (alvorlige infeksjoner eller betydelig hjerte-, lunge-, lever- eller andre organdysfunksjoner) som sannsynligvis vil forstyrre studieprosedyrene eller resultatene.
  • Alle pasienter med kjent klinisk diagnose av Neurofibromatosis Type 1 er ekskludert.
  • Pasienter som får annen kreftbehandling eller undersøkelsesbehandling.
  • Pasienter med ukontrollerte anfall er ikke kvalifisert for studien.
  • Tidligere bruk av BRAF-hemmere som vemurafenib, GSK2118436 eller sorafenib.
  • Pasienter med QTc-intervall >450 msek eller andre faktorer som øker risikoen for QT-forlengelse eller arytmiske hendelser (f.eks. hjertesvikt, hypokalemi, familiehistorie med langt QT-intervallsyndrom) inkludert hjertesvikt som oppfyller New York Heart Association (NYHA) klasse III og IV-definisjoner er utelukket.
  • Nødvendig bruk av samtidig medisin som kan forlenge QT-intervallet. En omfattende liste over midler med potensial til å forårsake QTc-forlengelse finnes på http://www.azcert.org/medical-pros/drug-lists/browse-drug-list.cfm?alpha=A
  • Pasienter med manglende evne til å returnere for oppfølgingsbesøk eller innhente oppfølgingsstudier som kreves for å vurdere toksisitet til terapi.
  • Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som vemurafenib.
  • Negativt resultat av BRAFV600E screeningtest utført ved UCSF.

Studieplan

Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.

Hvordan er studiet utformet?

Designdetaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: N/A
  • Intervensjonsmodell: Enkeltgruppeoppdrag
  • Masking: Ingen (Open Label)

Våpen og intervensjoner

Deltakergruppe / Arm
Intervensjon / Behandling
Eksperimentell: Vemurafenib

Vemurafenib skal svelges hel med 8 oz (1 kopp) vann. Farmakokinetiske studier vil avgjøre om vemurafenib kan "knuses". Hvis pasienter som får "knust" tabletter oppleves å få tilstrekkelig eksponering, vil de få delta i utvidelseskohorten. [Pasienter godkjent til å ta "knuste" tabletter bør bruke en pilleknuser og blande pille med 3-5 ml eplemos]. Hvis ikke, vil bare pasienter som kan svelge hele piller være kvalifisert.

Pasienten vil bli bedt om å føre en medisindagbok for hver medisindose. Medisindagboken vil bli returnert til klinikkpersonalet ved slutten av hver syklus.
Legemiddel: Vemurafenib

Vemurafenib leveres i 120 mg og 240 mg filmdrasjerte tabletter pakket i flasker for oral administrering. Dosering er basert på kroppsoverflatearealet (BSA) beregnet ved begynnelsen av hver behandlingskur. Den foreskrevne dosen bør avrundes til nærmeste utleverbare dose basert på BSA-justeringen og tilgjengelige pillestørrelser. Doseringen vil ikke overstige voksen MTD på 960 mg to ganger daglig (BID). Pasienter vil få en medisindagbok for vemurafenib, instruert i bruken og bedt om å ta med dagboken til hver avtale.

Behandlingen vil bli gitt poliklinisk. Doseringen er basert på BSA beregnet ved begynnelsen av hvert behandlingsforløp. Den foreskrevne dosen bør avrundes til nærmeste utleverbare dose basert på BSA-justeringen og tilgjengelige pillestørrelser. Uavhengig av kohort vil pasienter selv administrere vemurafenib to ganger daglig på tildelt dosenivå. Pasienter vil bli bedt om å holde dosen vemurafenib for PK eller kirurgi.

Andre navn:
  • PLX4032
  • RO5185426

Hva måler studien?

Primære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Maksimal tolerert dose (MTD)/Anbefalt fase 2-dose (RP2D)
Tidsramme: Inntil 4 uker
For å bestemme om den maksimalt tolererte dosen av vemurafenib etablert hos voksne er trygg og tolerabel hos pediatriske pasienter med BRAFV600E-mutante gliomer. (Dosen er justert for pediatrisk bruk. Vektet dose ekstrapolert fra FDA-godkjent standard voksendose)
Inntil 4 uker
Andel deltakere med dosebegrensende toksisitet
Tidsramme: Inntil 4 uker

For å beskrive toksisitetsprofilen/dosebegrensende toksisiteten (DLT) til vemurafenib hos barn med tilbakevendende eller refraktær gliom. DLT vil bli vurdert ved overvåking for uønskede hendelser, planlagte laboratorievurderinger, målinger av vitale tegn, EKG og fysiske undersøkelser. Alvorlighetsgraden av toksisitetene vil bli gradert i henhold til NCI CTCAE v 4.0. Bivirkninger og klinisk signifikante laboratorieavvik (oppfyller grad 3, 4 eller 5 kriterier i henhold til CTCAE) vil bli oppsummert med maksimal intensitet og forhold til studiemedikamentet. Sikkerhet vil bli vurdert ukentlig de første 4 ukene og deretter hver 4. uke. Beskrivende statistikk vil bli brukt for å vise data om toksisitet sett.

Sikkerhet vil bli vurdert ukentlig de første 4 ukene og deretter hver 4. uke. Beskrivende statistikk vil bli brukt for å vise data om toksisitet sett.
Inntil 4 uker
Mediankonsentrasjoner av vemurafenib i blodet funnet gjennom farmakokinetiske (PK) prøver
Tidsramme: Inntil 4 uker

Venøse blodprøver (2 ml) vil bli samlet inn i natriumheparin for å måle konsentrasjoner av vemurafenib for hver PK-blodprøvetaking.

Å karakterisere farmakokinetikken til vemurafenib hos pediatriske pasienter. Plasma medikamentkonsentrasjoner og farmakokinetiske parametere vil bli presentert i tabellform og grafisk form. Obligatoriske farmakokinetiske plasmastudier vil bli utført på alle pasienter som er registrert på MTD-, pre-kirurgisk og "knust" pille-kohorter i denne studien. Fordi farmakokinetikken til dette legemidlet er ukjent i den pediatriske populasjonen, vil denne informasjonen være avgjørende for å evaluere toksisitet og sykdomsrespons og for å forbedre doseringen i fremtidige kliniske studier av vemurafenib.
Inntil 4 uker
Objektiv responsrate
Tidsramme: Inntil 4 uker
For å dokumentere antitumoraktivitet ved behandling med vemurafenib, målt ved objektive responser. Objektiv respons vil bli vurdert ved å bruke RECIST-responskriteriene. Svaret vil bli samlet på saksrapportskjemaer (CRF). Studieteamet vil inkludere komplette responser (CR'er), partielle responser (PR'er) og vedvarende stabil sykdom (SSD-definert som stabil sykdom på to påfølgende skanninger). Målsvarprosenten er 20 %. Antall og prosent av emner med hver type respons vil bli oppsummert og presentert i dataoppføringer.
Inntil 4 uker

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Median intratumoralt legemiddelnivåkonsentrasjon
Tidsramme: Inntil 4 uker
Etter sikkerhetskohorten vil studieteamet begynne å melde seg inn i en prekirurgisk studie. Pasienter som er kandidater for kirurgisk reseksjon på tidspunktet for tilbakefall, vil være kvalifisert for denne komponenten av forsøket. Målet vil være å måle legemiddelnivåer (basert på dosen valgt i sikkerhetskohorten) i tumor, med et tilleggsmål å beskrive målmodulasjon, med vemurafenib-behandlet tumor sammenlignet med tilsvarende arkivert vev fra tidligere operasjon. Tumor fosfo-ekstracellulære signalregulerte kinase (ERK) nivåer vil bli brukt som en molekylær avlesning for agentaktivitet. Legemiddelnivåer vil bli målt ved væskekromatografi/massespes. Den statistiske analysen vil være beskrivende og vil være begrenset til frekvenstabeller og oppsummerende statistikk.
Inntil 4 uker
Progresjonsfri overlevelse
Tidsramme: Inntil 6 måneder
Progresjonsfri overlevelse ved 6 måneder (PFS6) er definert som andelen av pasienter i live og progresjonsfrie 180 dager etter studiedag 1. Varighet av PFS er definert som tiden fra studiedag 1 til det tidligere av sykdomsprogresjon eller død pga. til enhver årsak. Alle pasienter som er inkludert i studien må vurderes for PFS6, selv om det er store protokollbehandlingsavvik eller om de ikke er kvalifiserte.
Inntil 6 måneder

Samarbeidspartnere og etterforskere

Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.

Sponsor

University of California, San Francisco

Samarbeidspartnere

Genentech, Inc.

Etterforskere

  • Hovedetterforsker: Sabine Mueller, MD, University of California, San Francisco

Publikasjoner og nyttige lenker

Den som er ansvarlig for å legge inn informasjon om studien leverer frivillig disse publikasjonene. Disse kan handle om alt relatert til studiet.

Generelle publikasjoner

Studierekorddatoer

Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.

Studer hoveddatoer

Studiestart (Faktiske)

29. april 2014

Primær fullføring (Faktiske)

5. desember 2018

Studiet fullført (Faktiske)

31. juli 2025

Datoer for studieregistrering

Først innsendt

7. desember 2012

Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene

11. desember 2012

Først lagt ut (Antatt)

12. desember 2012

Oppdateringer av studieposter

Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)

3. august 2025

Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene

31. juli 2025

Sist bekreftet

1. juli 2025

Mer informasjon

Begreper knyttet til denne studien

Nøkkelord

Ytterligere relevante MeSH-vilkår

Andre studie-ID-numre

  • 120819
  • NCI-2014-00387 (Annen identifikator: NCI Clinical Trials Reporting Program (CTRP))

Plan for individuelle deltakerdata (IPD)

Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?

NEI

Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter

Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt

Ja

Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt

Nei

Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .

Abonnere