Vemurafenibe em crianças com gliomas mutantes do gene BRAF recorrente/refratário V600E (BRAFV600E)

Critério de inclusão:

• Pacientes com diagnóstico confirmado histologicamente de glioma (graus I-IV da OMS) serão elegíveis. Os tumores dos pacientes devem testar positivo para a mutação BRAFV600E no laboratório central de Patologia Molecular da Universidade da Califórnia, São Francisco (UCSF). Se a mutação não puder ser confirmada a partir de um teste anterior e o tumor de arquivo não estiver disponível para confirmar a presença da mutação BRAFV600E, os pacientes devem fazer uma biópsia do tumor para coletar uma amostra do tumor para confirmação da mutação.
• O paciente deve ter menos de 18 anos de idade no registro para o estudo de segurança. Os pacientes devem ter < 25 anos de idade para Fase 0 e Coortes de Eficácia.
• Pacientes com déficits neurológicos devem ter déficits estáveis ​​por no mínimo 1 semana antes do registro.
• Os pacientes devem ser capazes de engolir comprimidos (ou purê de maçã, se parte da biodisponibilidade "esmagar" a coorte de seis pacientes).
• O paciente deve ter ressonância magnética (RM) realizada dentro de duas semanas após a primeira dose do medicamento.
• Karnofsky Performance Scale (KPS para > 16 anos de idade) ou Lansky Performance Score (LPS para ≤ 16 anos de idade) ≥ 60 avaliados dentro de duas semanas antes do registro.
• O paciente deve ter falhado em pelo menos uma terapia anterior além da cirurgia - radiação ou quimioterapia (agente citotóxico ou biológico) - antes do registro no estudo. Os pacientes devem ter se recuperado totalmente dos efeitos tóxicos agudos de todas as quimioterapias, imunoterapias ou radioterapias anteriores antes de entrarem neste estudo.
• Quimioterapia mielossupressora: Os pacientes devem ter recebido sua última dose de quimioterapia anticâncer mielossupressora conhecida pelo menos três semanas antes do registro no estudo ou pelo menos seis semanas se nitrosourea.
• Agente biológico: O paciente deve ter se recuperado de qualquer toxicidade potencialmente relacionada ao agente e recebido sua última dose do agente biológico ≥ 7 dias antes do registro no estudo.
• Para agentes que tenham eventos adversos conhecidos ocorrendo além de 7 dias após a administração, esse período deve ser estendido além do tempo durante o qual os eventos adversos são conhecidos. A duração desse intervalo deve ser discutida com o coordenador do estudo.
• Para agentes biológicos com meia-vida prolongada, o intervalo apropriado desde o último tratamento deve ser discutido com o coordenador do estudo antes do registro.
• Tratamento com anticorpo monoclonal: Pelo menos três meias-vidas devem ter decorrido antes do registro. Esses pacientes devem ser discutidos com o coordenador do estudo antes do registro.
• Radiação: Os pacientes devem ter:
• Tiveram sua última fração de irradiação local para tumor primário ≥12 semanas antes do registro; os investigadores são lembrados de revisar os casos potencialmente elegíveis para evitar confusão com pseudo-progressão.
• Teve sua última fração de irradiação cranioespinal ou irradiação corporal total > 12 semanas antes do registro
• Transplante de Medula Óssea: O paciente deve ser:
• ≥ 6 meses desde o transplante alogênico de medula óssea antes do registro
• ≥ 3 meses desde medula óssea/célula-tronco autóloga antes do registro
• Corticosteróides: Os pacientes que estão recebendo dexametasona devem estar em uma dose estável ou decrescente por pelo menos 1 semana antes do registro.
• Fatores de crescimento: Eliminar todos os fatores de crescimento formadores de colônias por pelo menos 1 semana antes do registro (filgrastim, sargramostim, eritropoetina) e pelo menos 2 semanas para formulações de ação prolongada.
• Função do órgão: Documentado até 14 dias após o registro e até 7 dias após o início do tratamento.
• Função adequada da medula óssea:
• Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1000/μl (sem suporte)
• Plaquetas ≥ 75.000/μl (sem suporte)
• Hemoglobina ≥ 8 g/dL (pode ser suportado)
• Função hepática adequada:
• Bilirrubina total < 1,5 vezes o limite superior do normal para a idade
• glutamato piruvato transaminase sérica (SGPT)/glutamato oxaloacetato transaminase sérica (SGOT) (ALT/AST) ≤ 2,5 vezes o limite superior institucional normal para a idade
• Função renal adequada:
• Depuração de creatinina ou taxa de filtração glomerular radioisótopo (TFG) ≥ 70 ml/min/1,73m2 ou uma creatinina sérica com base na idade da seguinte forma: Menor ou igual a 5 anos = Creatinina sérica máxima (mg/dL) de 0,8; Mais de 5 anos, mas 10 anos ou menos = Creatinina Sérica Máxima (mg/dL) de 1,0; Mais de 10 mas 15 anos ou menos = Creatinina Sérica Máxima (mg/dL) de 1,2; Mais de 15 anos = Creatinina sérica máxima (mg/dL) de 1,5
• Eletrólitos:
• Sódio: ≥ 130 e ≤ 145 mmol/L
• Potássio: 3,4- 4,8 mmol/L
• Cálcio: ≥ 7 mg/dL
• Magnésio: ≥ 0,7 mmol/L
• Nutrição:
• Albumina ≥ 3 g/dL
• Cardíaco:
• Intervalo QT corrigido (QTc)
• Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar não devem estar grávidas ou amamentando. Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez soro ou urina negativo. Os efeitos de Vemurafenibe no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão, as mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada: (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo, e por quatro semanas após a administração de vemurafenibe cessa. As mulheres devem abster-se de doar óvulos durante este mesmo período. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente. Os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo e 4 semanas após a conclusão da administração do medicamento do estudo.
• Todas as lesões cutâneas suspeitas de ceratoacantomas/carcinoma cutâneo de células escamosas (cSCC) encontradas na consulta dermatológica inicial devem ter sido excisadas.
• O consentimento informado assinado de acordo com as diretrizes institucionais deve ser obtido.

Critérios de inclusão específicos para Coorte Pré-Cirúrgica:

• Pacientes com menos de 25 anos de idade serão elegíveis para a coorte pré-cirúrgica. Pacientes entre 18 e 25 anos de idade serão tratados com a dose adulta aprovada pela FDA de 960 mg BID e podem ser inscritos imediatamente. Pacientes com menos de 18 anos de idade serão inscritos e tratados no MTD pediátrico, uma vez definido na Coorte de Segurança.
• Pacientes cirúrgicos devem ter tumor que precise ser removido/retirado do volume e esteja acessível para o neurocirurgião. A necessidade de cirurgia deve ser tal que o paciente possa tomar o medicamento por 10 dias antes da cirurgia.

Critérios de inclusão específicos para a coorte de expansão:

• A coorte de expansão será aberta se os níveis de droga nos tecidos na coorte pré-cirúrgica atenderem aos critérios (a concentração de droga no tecido tumoral é superior a 50 nM). Pacientes com menos de 25 anos de idade serão elegíveis para a coorte de expansão. Pacientes entre 18 e 25 anos de idade tomarão a dose de adulto de 960 mg BID. Pacientes com menos de 18 anos de idade farão o MTD definido na coorte de segurança.

Critério de exclusão:

• Pacientes com qualquer doença sistêmica não relacionada clinicamente significativa (infecções graves ou disfunção cardíaca, pulmonar, hepática ou de outros órgãos significativa) que provavelmente interferirá nos procedimentos ou resultados do estudo.
• Todos os pacientes com diagnóstico clínico conhecido de Neurofibromatose tipo 1 são excluídos.
• Pacientes recebendo qualquer outra terapia anticancerígena ou medicamentosa em investigação.
• Pacientes com convulsões não controladas não são elegíveis para o estudo.
• Uso anterior de inibidor BRAF, como vemurafenib, GSK2118436 ou sorafenib.
• Pacientes com intervalo QTc > 450 ms ou outros fatores que aumentam o risco de prolongamento do intervalo QT ou eventos arrítmicos (por exemplo, insuficiência cardíaca, hipocalemia, histórico familiar de síndrome do intervalo QT longo), incluindo insuficiência cardíaca que atende à classe III da New York Heart Association (NYHA) e Definições IV são excluídas.
• Uso obrigatório de medicação concomitante que pode prolongar o intervalo QT. Uma lista abrangente de agentes com potencial para causar prolongamento do intervalo QTc pode ser encontrada em http://www.azcert.org/medical-pros/drug-lists/browse-drug-list.cfm?alpha=A
• Pacientes com incapacidade de retornar para consultas de acompanhamento ou obter estudos de acompanhamento necessários para avaliar a toxicidade da terapia.
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao vemurafenibe.
• Resultado negativo do teste de triagem BRAFV600E realizado na UCSF.