Vémurafénib chez les enfants atteints de gliomes mutants du gène BRAF V600E (BRAFV600E) récurrents/réfractaires

Critère d'intégration:

• Les patients dont le diagnostic de gliome est confirmé histologiquement (grades I-IV de l'OMS) seront éligibles. Les tumeurs des patients doivent être positives pour la mutation BRAFV600E au laboratoire central de pathologie moléculaire de l'Université de Californie à San Francisco (UCSF). Si la mutation ne peut pas être confirmée à partir d'un test antérieur et que la tumeur archivée n'est pas disponible pour confirmer la présence de la mutation BRAFV600E, les patients doivent subir une biopsie tumorale pour prélever un échantillon de tumeur afin de confirmer la mutation.
• Le patient doit être âgé de moins de 18 ans au moment de l'inscription à l'étude d'innocuité. Les patients doivent être âgés de moins de 25 ans pour les cohortes de phase 0 et d'efficacité.
• Les patients présentant des déficits neurologiques doivent avoir des déficits stables pendant au moins 1 semaine avant l'enregistrement.
• Les patients doivent être capables d'avaler des comprimés (ou de la compote de pommes, si la biodisponibilité fait partie de la cohorte de six patients "écrasée").
• Le patient doit subir une imagerie par résonance magnétique (IRM) dans les deux semaines suivant la première dose de médicament.
• Échelle de performance de Karnofsky (KPS pour > 16 ans) ou score de performance de Lansky (LPS pour ≤ 16 ans) ≥ 60 évalué dans les deux semaines précédant l'inscription.
• Le patient doit avoir échoué à au moins un traitement antérieur en plus de la chirurgie - radiothérapie ou chimiothérapie (agent cytotoxique ou biologique) - avant l'inscription à l'étude. Les patients doivent avoir complètement récupéré des effets toxiques aigus de toute chimiothérapie, immunothérapie ou radiothérapie antérieure avant de participer à cette étude.
• Chimiothérapie myélosuppressive : les patients doivent avoir reçu leur dernière dose de chimiothérapie anticancéreuse myélosuppressive connue au moins trois semaines avant l'inscription à l'étude ou au moins six semaines en cas de nitrosourée.
• Agent biologique : le patient doit avoir récupéré de toute toxicité potentiellement liée à l'agent et avoir reçu sa dernière dose de l'agent biologique ≥ 7 jours avant l'inscription à l'étude.
• Pour les agents qui ont des effets indésirables connus survenus au-delà de 7 jours après l'administration, cette période doit être prolongée au-delà de la période pendant laquelle les effets indésirables sont connus. La durée de cet intervalle doit être discutée avec le responsable de l'étude.
• Pour les agents biologiques qui ont une demi-vie prolongée, l'intervalle approprié depuis le dernier traitement doit être discuté avec le responsable de l'étude avant l'enregistrement.
• Traitement par anticorps monoclonaux : Au moins trois demi-vies doivent s'être écoulées avant l'enregistrement. Ces patients doivent être discutés avec le responsable de l'étude avant l'inscription.
• Radiation : les patients doivent avoir :
• A eu sa dernière fraction d'irradiation locale sur la tumeur primaire ≥ 12 semaines avant l'inscription ; on rappelle aux enquêteurs d'examiner les cas potentiellement éligibles pour éviter toute confusion avec la pseudo-progression.
• A eu sa dernière fraction d'irradiation craniospinale ou d'irradiation corporelle totale> 12 semaines avant l'enregistrement
• Greffe de moelle osseuse : le patient doit être :
• ≥ 6 mois depuis la greffe de moelle osseuse allogénique avant l'enregistrement
• ≥ 3 mois depuis la moelle osseuse autologue/cellule souche avant l'enregistrement
• Corticostéroïdes : les patients qui reçoivent de la dexaméthasone doivent recevoir une dose stable ou décroissante pendant au moins 1 semaine avant l'enregistrement.
• Facteurs de croissance : Absence de tout facteur de croissance formant colonie pendant au moins 1 semaine avant l'enregistrement (filgrastim, sargramostim, érythropoïétine) et au moins 2 semaines pour les formulations à action prolongée.
• Fonction des organes : documentée dans les 14 jours suivant l'enregistrement et dans les 7 jours suivant le début du traitement.
• Fonction adéquate de la moelle osseuse :
• Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1000/μl (non pris en charge)
• Plaquettes ≥ 75 000/μl (non pris en charge)
• Hémoglobine ≥ 8 g/dL (peut être pris en charge)
• Fonction hépatique adéquate :
• Bilirubine totale < 1,5 fois la limite supérieure de la normale pour l'âge
• glutamate pyruvate transaminase sérique (SGPT)/glutamate oxaloacétate transaminase sérique (SGOT) (ALT/AST) ≤ 2,5 fois la limite supérieure institutionnelle de la normale pour l'âge
• Fonction rénale adéquate :
• Clairance de la créatinine ou débit de filtration glomérulaire radio-isotopique (DFG) ≥ 70 ml/min/1,73 m2 ou une créatinine sérique basée sur l'âge comme suit : moins de ou égal à 5 ans = créatinine sérique maximale (mg/dL) de 0,8 ; Plus de 5 ans mais 10 ans ou moins = Créatinine sérique maximale (mg/dL) de 1,0 ; Plus de 10 ans mais 15 ans ou moins = Créatinine sérique maximale (mg/dL) de 1,2 ; Plus de 15 ans = Créatinine sérique maximale (mg/dL) de 1,5
• Électrolytes :
• Sodium : ≥ 130 et ≤ 145 mmol/L
• Potassium : 3,4- 4,8 mmol/L
• Calcium : ≥ 7 mg/dL
• Magnésium : ≥ 0,7 mmol/L
• La nutrition:
• Albumine ≥ 3 g/dL
• Cardiaque:
• Intervalle QT corrigé (QTc)
• Les patientes en âge de procréer ne doivent pas être enceintes ni allaiter. Les patientes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif. Les effets du Vemurafenib sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate : (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant l'entrée à l'étude et pendant la durée de la participation à l'étude, et pendant quatre semaines après l'administration de vemurafenib cesse. Les femmes doivent s'abstenir de donner des ovules pendant cette même période. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant. Les hommes traités ou inscrits à ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude et 4 semaines après la fin de l'administration du médicament à l'étude.
• Toutes les lésions cutanées suspectes de kératoacanthomes/carcinome épidermoïde cutané (cSCC) découvertes lors de la visite de référence en dermatologie doivent avoir été excisées.
• Un consentement éclairé signé conformément aux directives institutionnelles doit être obtenu.

Critères d'inclusion spécifiques pour la cohorte pré-chirurgicale :

• Les patients de moins de 25 ans seront éligibles pour la cohorte pré-chirurgicale. Les patients âgés de 18 à 25 ans seront traités à la dose adulte approuvée par la FDA de 960 mg BID et pourront être inscrits immédiatement. Les patients de moins de 18 ans seront inscrits et traités au MTD pédiatrique une fois qu'il sera défini dans la cohorte de sécurité.
• Les patients chirurgicaux doivent avoir une tumeur qui doit être retirée/réduite et qui est accessible au neurochirurgien. La nécessité d'une intervention chirurgicale doit être telle que le patient puisse prendre le médicament pendant 10 jours avant l'intervention.

Critères d'inclusion spécifiques pour la cohorte d'expansion :

• La cohorte d'expansion sera ouverte si les niveaux de médicament dans les tissus de la cohorte pré-chirurgicale répondent aux critères (la concentration de médicament dans les tissus tumoraux est supérieure à 50 nM). Les patients de moins de 25 ans seront éligibles pour la cohorte d'expansion. Les patients âgés de 18 à 25 ans prendront une dose adulte de 960 mg BID. Les patients de moins de 18 ans prendront la DMT définie dans la cohorte de sécurité.

Critère d'exclusion:

• - Patients atteints de toute maladie systémique non liée cliniquement significative (infections graves ou dysfonctionnement cardiaque, pulmonaire, hépatique ou autre important) susceptible d'interférer avec les procédures ou les résultats de l'étude.
• Tous les patients avec un diagnostic clinique connu de neurofibromatose de type 1 sont exclus.
• Patients recevant tout autre traitement anticancéreux ou médicamenteux expérimental.
• Les patients présentant des crises incontrôlées ne sont pas éligibles pour l'étude.
• Utilisation antérieure d'inhibiteurs de BRAF tels que vemurafenib, GSK2118436 ou sorafenib.
• Patients avec un intervalle QTc> 450 ms ou d'autres facteurs qui augmentent le risque d'allongement de l'intervalle QT ou d'événements arythmiques (par exemple, insuffisance cardiaque, hypokaliémie, antécédents familiaux de syndrome de l'intervalle QT long), y compris une insuffisance cardiaque qui répond à la classe III et Les définitions IV sont exclues.
• Utilisation obligatoire d'un médicament concomitant pouvant allonger l'intervalle QT. Une liste complète des agents susceptibles de provoquer un allongement de l'intervalle QTc est disponible sur http://www.azcert.org/medical-pros/drug-lists/browse-drug-list.cfm?alpha=A
• Patients incapables de revenir pour des visites de suivi ou d'obtenir des études de suivi nécessaires pour évaluer la toxicité du traitement.
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au vémurafénib.
• Résultat négatif du test de dépistage BRAFV600E effectué à l'UCSF.