Vemurafenib hos børn med tilbagevendende/refraktær BRAF-gen V600E (BRAFV600E)-mutante gliomer

Inklusionskriterier:

• Patienter med histologisk bekræftet diagnose gliom (WHO Grade I-IV) vil være berettigede. Patienttumorer skal teste positive for BRAFV600E-mutationen ved University of California, San Francisco (UCSF) Molecular Pathology Central laboratorium. Hvis mutation ikke kan bekræftes fra en tidligere test, og arkivtumor ikke er tilgængelig for at bekræfte tilstedeværelsen af ​​BRAFV600E-mutation, skal patienter have tumorbiopsi for at indsamle tumorprøve til mutationsbekræftelse.
• Patienten skal være under 18 år ved registrering til sikkerhedsundersøgelsen. Patienter skal være < 25 år for fase 0- og effektkohorter.
• Patienter med neurologiske mangler bør have underskud, der er stabile i minimum 1 uge før registrering.
• Patienter skal være i stand til at sluge tabletter (eller æblemos, hvis en del af biotilgængeligheden "knust" seks patientkohorte).
• Patienten skal have foretaget magnetisk resonans (MR) billeddannelse inden for to uger efter den første dosis af lægemidlet.
• Karnofsky Performance Scale (KPS for > 16 år) eller Lansky Performance Score (LPS for ≤ 16 år) ≥ 60 vurderet inden for to uger før registrering.
• Patienten skal have svigtet mindst én tidligere behandling foruden kirurgi - stråling eller kemoterapi (enten cytotoksisk eller biologisk middel) - før studieregistrering. Patienter skal være fuldt ud restitueret fra de akutte toksiske virkninger af al tidligere kemoterapi, immunterapi eller strålebehandling, før de går ind i denne undersøgelse.
• Myelosuppressiv kemoterapi: Patienter skal have modtaget deres sidste dosis af kendt myelosuppressiv anticancer-kemoterapi mindst tre uger før studieregistrering eller mindst seks uger, hvis nitrosourea.
• Biologisk agens: Patienten skal være kommet sig over enhver toksicitet, der potentielt er relateret til midlet og modtaget deres sidste dosis af det biologiske middel ≥ 7 dage før undersøgelsesregistrering.
• For midler, som har kendte bivirkninger, der er opstået mere end 7 dage efter administration, skal denne periode forlænges ud over det tidsrum, hvor der vides at forekomme bivirkninger. Varigheden af ​​dette interval bør drøftes med studielederen.
• For biologiske midler, der har en forlænget halveringstid, bør det passende interval siden sidste behandling drøftes med studielederen inden registrering.
• Monoklonal antistofbehandling: Der skal være gået mindst tre halveringstider før registrering. Sådanne patienter bør drøftes med studielederen inden registrering.
• Stråling: Patienter skal have:
• Havde deres sidste fraktion af lokal bestråling til primær tumor ≥12 uger før registrering; efterforskere bliver mindet om at gennemgå potentielt støtteberettigede sager for at undgå forveksling med pseudo-progression.
• Havde deres sidste fraktion af kraniospinal bestråling eller total kropsbestråling > 12 uger før registrering
• Knoglemarvstransplantation: Patienten skal være:
• ≥ 6 måneder siden allogen knoglemarvstransplantation før registrering
• ≥ 3 måneder siden autolog knoglemarv/stamcelle før registrering
• Kortikosteroider: Patienter, der får dexamethason, skal have en stabil eller faldende dosis i mindst 1 uge før registrering.
• Vækstfaktorer: Afbrudt alle kolonidannende vækstfaktorer i mindst 1 uge før registrering (filgrastim, sargramostim, erythropoietin) og mindst 2 uger for langtidsvirkende formuleringer.
• Organfunktion: Dokumenteres inden for 14 dage efter registrering og inden for 7 dage efter behandlingsstart.
• Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion:
• Absolut neutrofiltal ≥ 1000/μl (ikke understøttet)
• Blodplader ≥ 75.000/μl (ikke understøttet)
• Hæmoglobin ≥ 8 g/dL (understøttes muligvis)
• Tilstrækkelig leverfunktion:
• Total bilirubin < 1,5 gange øvre normalgrænse for alder
• serum glutamat pyruvat transaminase (SGPT)/serum glutamat oxaloacetat transaminase (SGOT) (ALT/AST) ≤ 2,5 gange institutionel øvre grænse for normal for alder
• Tilstrækkelig nyrefunktion:
• Kreatininclearance eller radioisotop glomerulær filtrationshastighed (GFR) ≥ 70 ml/min/1,73m2 eller et serumkreatinin baseret på alder som følger: Mindre end eller lig med 5 års alderen = Maksimal serumkreatinin (mg/dL) på 0,8; Ældre end 5, men 10 år eller yngre = Maksimal serumkreatinin (mg/dL) på 1,0; Ældre end 10, men 15 år eller yngre = Maksimal serumkreatinin (mg/dL) på 1,2; Ældre end 15 år = Maksimal serumkreatinin (mg/dL) på 1,5
• Elektrolytter:
• Natrium: ≥ 130 og ≤ 145 mmol/L
• Kalium: 3,4- 4,8 mmol/L
• Calcium: ≥ 7 mg/dL
• Magnesium: ≥ 0,7 mmol/L
• Ernæring:
• Albumin ≥ 3 g/dL
• Hjerte:
• Korrigeret QT (QTc) interval
• Kvindelige patienter i den fødedygtige alder må ikke være gravide eller ammende. Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest. Virkningerne af Vemurafenib på det udviklende menneskelige foster er ukendt. Af denne grund skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd acceptere at bruge passende prævention: (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; abstinens) før studiestart og under undersøgelsens deltagelse og i fire uger efter dosering med vemurafenib ophører. Kvinder skal undlade at donere æg i samme periode. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge. Mænd, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at bruge passende prævention før undersøgelsen, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og 4 uger efter afslutningen af ​​forsøgets lægemiddeladministration.
• Alle hudlæsioner, der er mistænkelige for keratoacanthomas/kutant pladecellecarcinom (cSCC), fundet ved baseline dermatologisk besøg, skal være blevet skåret ud.
• Der skal indhentes underskrevet informeret samtykke i henhold til institutionelle retningslinjer.

Specifikke inklusionskriterier for prækirurgisk kohorte:

• Patienter under 25 år vil være berettiget til den prækirurgiske kohorte. Patienter mellem 18-25 år vil blive behandlet med den voksne FDA-godkendte dosis på 960 mg BID og kan tilmeldes med det samme. Patienter under 18 år vil blive indskrevet og behandlet på den pædiatriske MTD, når den er defineret i sikkerhedskohorten.
• Kirurgiske patienter skal have tumor, der skal fjernes/debulkes og er tilgængelig for neurokirurgen. Behovet for operation skal være sådan, at patienten kan tage medicin i 10 dage før operationen.

Specifikke inklusionskriterier for ekspansionskohorte:

• Ekspansionskohorte vil være åben, hvis vævslægemiddelniveauer i den prækirurgiske kohorte opfylder kriterierne (tumorvævslægemiddelkoncentration er større end 50 nM). Patienter under 25 år vil være berettiget til ekspansionskohorten. Patienter mellem 18 og 25 år vil tage en voksendosis på 960 mg BID. Patienter under 18 år vil tage den MTD, der er defineret i sikkerhedskohorten.

Ekskluderingskriterier:

• Patienter med enhver klinisk signifikant, ikke-relateret systemisk sygdom (alvorlige infektioner eller væsentlige hjerte-, lunge-, lever- eller andre organdysfunktioner), som sandsynligvis vil forstyrre undersøgelsesprocedurerne eller -resultaterne.
• Alle patienter med kendt klinisk diagnose Neurofibromatosis Type 1 er udelukket.
• Patienter, der modtager anden kræftbehandling eller lægemiddelbehandling.
• Patienter med ukontrollerede anfald er ikke kvalificerede til undersøgelsen.
• Tidligere brug af BRAF-hæmmere såsom vemurafenib, GSK2118436 eller sorafenib.
• Patienter med QTc-interval >450 msek eller andre faktorer, der øger risikoen for QT-forlængelse eller arytmiske hændelser (f.eks. hjertesvigt, hypokaliæmi, familiehistorie med langt QT-intervalsyndrom) inklusive hjertesvigt, der opfylder New York Heart Association(NYHA) klasse III og IV-definitioner er udelukket.
• Påkrævet brug af samtidig medicin, der kan forlænge QT-intervallet. En omfattende liste over midler med potentiale til at forårsage QTc-forlængelse kan findes på http://www.azcert.org/medical-pros/drug-lists/browse-drug-list.cfm?alpha=A
• Patienter med manglende evne til at vende tilbage til opfølgningsbesøg eller opnå opfølgende undersøgelser, der er nødvendige for at vurdere toksicitet over for terapi.
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som vemurafenib.
• Negativt resultat af BRAFV600E screeningstest udført på UCSF.