Vemurafenibi lapsilla, joilla on uusiutuva/refraktorinen BRAF-geeni V600E (BRAFV600E) - mutanttiglioomi

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilaat, joilla on histologisesti vahvistettu glioomadiagnoosi (WHO:n asteet I–IV), ovat kelvollisia. Potilaiden kasvainten on oltava positiivisia BRAFV600E-mutaatiolle Kalifornian yliopiston San Franciscossa (UCSF) Molecular Pathologyn keskuslaboratoriossa. Jos mutaatiota ei voida vahvistaa aikaisemmalla testillä ja arkistoitua kasvainta ei ole saatavilla BRAFV600E-mutaation olemassaolon vahvistamiseksi, potilaille on otettava kasvainbiopsia kasvainnäytteen keräämiseksi mutaation vahvistamista varten.
• Potilaan tulee olla alle 18-vuotias turvallisuustutkimukseen ilmoittautuessaan. Potilaiden tulee olla alle 25-vuotiaita 0-vaiheen ja tehokkuuskohorttien osalta.
• Potilailla, joilla on neurologisia puutteita, tulee olla vakaina vähintään viikon ajan ennen rekisteröintiä.
• Potilaiden on kyettävä nielemään tabletit (tai omenasosetta, jos osa biologisesta hyötyosuudesta "murskaa" kuuden potilasryhmän).
• Potilaalle on tehtävä magneettikuvaus (MR) kahden viikon kuluessa ensimmäisestä lääkeannoksesta.
• Karnofsky Performance Scale (KPS yli 16-vuotiaille) tai Lansky Performance Score (LPS ≤ 16-vuotiaille) ≥ 60 arvioitiin kahden viikon sisällä ennen rekisteröintiä.
• Potilaan on täytynyt olla epäonnistunut ainakin yhdessä aiempaan hoitoon leikkauksen lisäksi - sädehoito tai kemoterapia (joko sytotoksinen tai biologinen aine) - ennen tutkimukseen rekisteröintiä. Potilaiden on oltava täysin toipuneet kaikkien aikaisempien kemoterapian, immunoterapian tai sädehoidon akuuteista toksisista vaikutuksista ennen tähän tutkimukseen osallistumista.
• Myelosuppressiivinen kemoterapia: Potilaiden on täytynyt saada viimeinen annos tunnettua myelosuppressiivista syövän kemoterapiaa vähintään kolme viikkoa ennen tutkimukseen rekisteröintiä tai vähintään kuusi viikkoa, jos heillä on nitrosourea.
• Biologinen tekijä: Potilaan on täytynyt toipua kaikista aineeseen mahdollisesti liittyvistä toksisuudesta ja saada viimeinen biologisen aineen annoksensa ≥ 7 päivää ennen tutkimuksen rekisteröintiä.
• Lääkkeillä, joilla on havaittu haittavaikutuksia yli 7 päivän kuluttua annosta, tätä ajanjaksoa on pidennettävä sen ajan jälkeen, jonka aikana haittavaikutuksia tiedetään esiintyvän. Tämän välin kestosta tulee keskustella opintojohtajan kanssa.
• Biologisten aineiden, joilla on pidempi puoliintumisaika, sopiva aikaväli edellisestä hoidosta tulee keskustella tutkimusjohtajan kanssa ennen rekisteröintiä.
• Monoklonaalinen vasta-ainehoito: Vähintään kolmen puoliintumisajan on oltava kulunut ennen rekisteröintiä. Tällaisista potilaista tulee keskustella tutkimusjohtajan kanssa ennen rekisteröintiä.
• Säteily: Potilailla tulee olla:
• Viimeinen osa paikallisesta säteilytyksestä primaariseen kasvaimeen ≥ 12 viikkoa ennen rekisteröintiä; tutkijoita muistutetaan tarkastelemaan mahdollisesti kelvollisia tapauksia, jotta vältetään sekaannukset pseudo-etenemiseen.
• viimeinen osa kraniospinaalista säteilytystä tai koko kehon säteilytystä > 12 viikkoa ennen rekisteröintiä
• Luuydinsiirto: Potilaan tulee olla:
• ≥ 6 kuukautta allogeenisesta luuytimensiirrosta ennen rekisteröintiä
• ≥ 3 kuukautta autologisesta luuytimestä/kantasolusta ennen rekisteröintiä
• Kortikosteroidit: Potilaiden, jotka saavat deksametasonia, on oltava vakaa tai laskeva annos vähintään 1 viikon ajan ennen rekisteröintiä.
• Kasvutekijät: Pois kaikista pesäkkeitä muodostavista kasvutekijöistä vähintään 1 viikon ajan ennen rekisteröintiä (filgrastiimi, sargramostiimi, erytropoietiini) ja vähintään 2 viikkoa pitkävaikutteisille formulaatioille.
• Elintoiminto: Dokumentoitu 14 päivän kuluessa rekisteröinnistä ja 7 päivän kuluessa hoidon aloittamisesta.
• Riittävä luuytimen toiminta:
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 1000/μl (ei tuettu)
• Verihiutaleet ≥ 75 000/μl (ei tuettu)
• Hemoglobiini ≥ 8 g/dl (saattaa olla tuettu)
• Riittävä maksan toiminta:
• Kokonaisbilirubiini < 1,5 kertaa iän normaalin yläraja
• seerumin glutamaattipyruvaattitransaminaasi (SGPT) / seerumin glutamaattioksaloasetaattitransaminaasi (SGOT) (ALT/AST) ≤ 2,5 kertaa laitoksen iän normaalin yläraja
• Riittävä munuaisten toiminta:
• Kreatiniinipuhdistuma tai radioisotoopin glomerulussuodatusnopeus (GFR) ≥ 70 ml/min/1,73 m2 tai seerumin kreatiniini iän perusteella seuraavasti: Alle tai yhtä suuri kuin 5 vuoden ikä = maksimi seerumin kreatiniini (mg/dl) 0,8; Vanhemmat kuin 5 mutta 10 vuotta tai nuoremmat = seerumin kreatiniinin enimmäisarvo (mg/dl) 1,0; Yli 10, mutta 15 vuotta tai nuoremmat = seerumin kreatiniinin enimmäisarvo (mg/dl) 1,2; Yli 15 vuotta = seerumin kreatiniinin enimmäisarvo (mg/dl) 1,5
• Elektrolyytit:
• Natrium: ≥ 130 ja ≤ 145 mmol/L
• Kalium: 3,4-4,8 mmol/l
• Kalsium: ≥ 7 mg/dl
• Magnesium: ≥ 0,7 mmol/L
• Ravitsemus:
• Albumiini ≥ 3 g/dl
• Sydämen:
• Korjattu QT (QTc) -väli
• Hedelmällisessä iässä olevat naispotilaat eivät saa olla raskaana tai imettävät. Hedelmällisessä iässä olevilla naispotilailla on oltava negatiivinen seerumi- tai virtsaraskaustesti. Vemurafenibin vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta. Tästä syystä hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten on suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä: (hormonaalinen tai estemenetelmä ehkäisyyn; raittius) ennen tutkimukseen osallistumista ja tutkimukseen osallistumisen ajan sekä neljän viikon ajan vemurafenibin annostelun jälkeen lakkaa. Naisten on pidättäydyttävä luovuttamasta munasoluja tänä aikana. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille. Miesten, joita hoidetaan tai jotka osallistuvat tähän protokollaan, on myös suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä ennen tutkimusta, tutkimukseen osallistumisen ajan ja 4 viikkoa tutkimuslääkkeen annon päättymisen jälkeen.
• Kaikki ihovauriot, joita epäillään keratoakantoomille/ihon levyepiteelikarsinoomille (cSCC), jotka löydettiin ihotautilääkärikäynnillä, on pitänyt leikata pois.
• Allekirjoitettu tietoinen suostumus on hankittava laitoksen ohjeiden mukaisesti.

Esikirurgisen kohortin erityiset sisällyttämiskriteerit:

• Alle 25-vuotiaat potilaat voivat osallistua leikkausta edeltävään kohorttiin. 18–25-vuotiaita potilaita hoidetaan aikuisten FDA:n hyväksymällä annoksella 960 mg kahdesti vuorokaudessa, ja heidät voidaan ottaa mukaan välittömästi. Alle 18-vuotiaat potilaat otetaan mukaan ja heitä hoidetaan lasten MTD:ssä, kun se on määritelty turvallisuuskohortissa.
• Kirurgisilla potilailla on oltava kasvain, joka on poistettava/poistettava ja joka on neurokirurgin saatavilla. Leikkauksen tarpeen tulee olla sellainen, että potilas voi ottaa lääkkeen 10 päivää ennen leikkausta.

Laajennuskohortin erityiset sisällyttämiskriteerit:

• Laajennuskohortti on avoin, jos kudoslääketasot Pre-Surgical-kohortissa täyttävät kriteerit (kasvainkudoksen lääkepitoisuus on yli 50 nM). Alle 25-vuotiaat potilaat ovat oikeutettuja laajennuskohorttiin. 18–25-vuotiaat potilaat saavat aikuisen annoksen 960 mg kahdesti vuorokaudessa. Alle 18-vuotiaat potilaat suorittavat turvallisuuskohortissa määritellyn MTD:n.

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, joilla on kliinisesti merkitsevä systeeminen sairaus (vakavat infektiot tai merkittävä sydämen, keuhkojen, maksan tai muiden elinten toimintahäiriö), joka todennäköisesti häiritsee tutkimusmenettelyjä tai tuloksia.
• Kaikki potilaat, joilla on tyypin 1 neurofibromatoosin kliininen diagnoosi, suljetaan pois.
• Potilaat, jotka saavat mitä tahansa muuta syöpää tai tutkimuslääkehoitoa.
• Potilaat, joilla on hallitsemattomia kohtauksia, eivät ole oikeutettuja tutkimukseen.
• Aikaisempi BRAF-estäjien käyttö, kuten vemurafenibi, GSK2118436 tai sorafenibi.
• Potilaat, joiden QTc-aika on > 450 ms tai muut tekijät, jotka lisäävät QT-ajan pidentymisen tai rytmihäiriötapahtumien riskiä (esim. sydämen vajaatoiminta, hypokalemia, pitkä QT-ajan oireyhtymä suvussa), mukaan lukien sydämen vajaatoiminta, joka täyttää New York Heart Associationin (NYHA) luokan III ja IV määritelmät ovat poissuljettuja.
• Vaaditaan samanaikaisen lääkkeen käyttöä, joka voi pidentää QT-aikaa. Kattava luettelo aineista, jotka voivat aiheuttaa QTc-ajan pidentymistä, löytyy osoitteesta http://www.azcert.org/medical-pros/drug-lists/browse-drug-list.cfm?alpha=A
• Potilaat, jotka eivät voi palata seurantakäynneille tai saada seurantatutkimuksia, joita tarvitaan hoidon toksisuuden arvioimiseksi.
• Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin vemurafenibi.
• UCSF:ssä tehdyn BRAFV600E-seulontatestin negatiivinen tulos.