Tato stránka byla automaticky přeložena a přesnost překladu není zaručena. Podívejte se prosím na anglická verze pro zdrojový text.

Vemurafenib u dětí s rekurentními/refrakterními geny BRAF V600E (BRAFV600E) – mutantními gliomy

31. července 2025 aktualizováno: University of California, San Francisco

Pediatric Neuro-Oncology Consortium (PNOC)-002: Bezpečnost, fáze 0 a pilotní studie účinnosti vemurafenibu, perorálního inhibitoru BRAFV600E, u dětí a mladých dospělých s recidivujícím/refrakterním BRAFV600E nebo BRAF Ins T mutantní mozkový nádor

Toto je multicentrická, bezpečnostní a farmakokinetická studie ke stanovení MTD a/nebo výběru doporučené dávky 2. fáze (RP2D) vemurafenibu u dětí s rekurentními nebo refrakterními gliomy obsahujícími mutaci BRAFV600E nebo BRAF Ins T.

Přehled studie

Postavení

Dokončeno

Podmínky

Intervence / Léčba

Detailní popis

Toto je multicentrická, bezpečnostní a farmakokinetická studie ke stanovení MTD a/nebo výběru doporučené dávky 2. fáze (RP2D) vemurafenibu u dětí s rekurentními nebo refrakterními gliomy obsahujícími mutaci BRAFV600E nebo BRAF Ins T. Pomocí RP2D pak studijní tým provede studii fáze 0 na předoperační kohortě 10 pacientů vyžadujících v době recidivy operaci odstranění objemu. Tito pacienti budou dostávat neoadjuvantní vemurafenib, což studijnímu týmu umožní měřit intratumorální koncentrace léčiva a cílovou inhibici. Poté bude zařazena expanzní kohorta, aby studijní tým mohl předběžně odhadnout účinnost. Účastníci jsou sledováni kvůli nežádoucím příhodám během léčby studiem až do vyřešení.

Typ studie

Intervenční

Zápis (Aktuální)

40

Fáze

  • Raná fáze 1

Kontakty a umístění

Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.

Studijní místa

  • Kanada
    • Ontario
      • Toronto, Ontario, Kanada, M5G 1X8
        • Hospital for Sick Children
  • Spojené státy
    • California
      • Los Angeles, California, Spojené státy, 90027
        • Children's Hospital Los Angeles
      • Los Angeles, California, Spojené státy, 90095
        • Mattel Children's Hospital UCLA
      • Oakland, California, Spojené státy, 94609-1809
        • Children's Hospital and Research Center at Oakland
      • San Diego, California, Spojené státy, 92123
        • Rady Children's Hospital - San Diego
      • San Francisco, California, Spojené státy, 94115
        • UCSF Medical Center-Mount Zion
      • San Francisco, California, Spojené státy, 94143
        • UCSF Medical Center-Parnassus
    • District of Columbia
      • Washington, District of Columbia, Spojené státy, 20010
        • Children's National Medical Center
    • Florida
      • Gainesville, Florida, Spojené státy, 32610
        • University of Florida Health Science Center - Gainesville
    • Illinois
      • Chicago, Illinois, Spojené státy, 60611
        • Lurie Children's Hospital-Chicago
    • Maryland
      • Baltimore, Maryland, Spojené státy, 21287
        • Johns Hopkins University/Sidney Kimmel Cancer Center
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Spojené státy, 02215
        • Dana-Farber Cancer Institute
    • Minnesota
      • Minneapolis, Minnesota, Spojené státy, 55454
        • University of Minnesota/Masonic Children's Hospital
    • Missouri
      • Saint Louis, Missouri, Spojené státy, 63110
        • Saint Louis Children's Hospital
    • Ohio
      • Columbus, Ohio, Spojené státy, 43205
        • Nationwide Children's Hospital
    • Oregon
      • Portland, Oregon, Spojené státy, 97239
        • Oregon Health and Science University
    • Pennsylvania
      • Philadelphia, Pennsylvania, Spojené státy, 19104
        • Children's Hospital of Philadelphia
    • Tennessee
      • Memphis, Tennessee, Spojené státy, 38105
        • St. Jude Children's Research Hospital
    • Texas
      • Houston, Texas, Spojené státy, 77030
        • Texas Children's Hospital
    • Utah
      • Salt Lake City, Utah, Spojené státy, 84112
        • Huntsman Cancer Institute/University of Utah
    • Washington
      • Seattle, Washington, Spojené státy, 98105
        • Seattle Children's Hospital

Kritéria účasti

Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.

Kritéria způsobilosti

Věk způsobilý ke studiu

Ne starší než 25 let (Dítě, Dospělý)

Přijímá zdravé dobrovolníky

Ne

Popis

Kritéria pro zařazení:

  • Vhodné budou pacienti s histologicky potvrzenou diagnózou gliomu (WHO stupně I-IV). Nádory pacientů musí být pozitivní na mutaci BRAFV600E v centrální laboratoři molekulární patologie University of California, San Francisco (UCSF). Pokud nelze mutaci potvrdit předchozím testem a není k dispozici archivní nádor pro potvrzení přítomnosti mutace BRAFV600E, musí pacienti podstoupit biopsii nádoru, aby mohl odebrat vzorek nádoru pro potvrzení mutace.
  • Pacientovi musí být v době registrace do studie bezpečnosti méně než 18 let. Pacienti musí být ve věku < 25 let pro fázi 0 a kohorty účinnosti.
  • Pacienti s neurologickým deficitem by měli mít deficity stabilní minimálně 1 týden před registrací.
  • Pacienti musí být schopni polykat tablety (nebo jablečný pyré, pokud část biologické dostupnosti „rozdrtila“ kohortu šesti pacientů).
  • Pacientovi musí být provedena magnetická rezonance (MR) do dvou týdnů po první dávce léku.
  • Karnofsky Performance Scale (KPS pro > 16 let věku) nebo Lansky Performance Score (LPS pro ≤ 16 let věku) ≥ 60 hodnocené během dvou týdnů před registrací.
  • U pacienta musí selhat alespoň jedna předchozí terapie kromě chirurgického zákroku – ozařování nebo chemoterapie (buď cytotoxická nebo biologická látka) – před registrací do studie. Pacienti se před vstupem do této studie museli plně zotavit z akutních toxických účinků veškeré předchozí chemoterapie, imunoterapie nebo radioterapie.
  • Myelosupresivní chemoterapie: Pacienti musí dostat svou poslední dávku známé myelosupresivní protinádorové chemoterapie alespoň tři týdny před registrací do studie nebo alespoň šest týdnů v případě nitrosomočoviny.
  • Biologická látka: Pacient se musí zotavit z jakékoli toxicity potenciálně související s látkou a dostat poslední dávku biologické látky ≥ 7 dní před registrací do studie.
  • U činidel, u kterých jsou známy nežádoucí účinky po 7 dnech po podání, musí být toto období prodlouženo nad dobu, po kterou je známo, že k nežádoucím účinkům dochází. Délku tohoto intervalu je třeba projednat s vedoucím studie.
  • U biologických látek, které mají prodloužený poločas, by měl být vhodný interval od poslední léčby projednán s vedoucím studie před registrací.
  • Léčba monoklonálními protilátkami: Před registrací musí uplynout alespoň tři poločasy. Tito pacienti by měli být před registrací prodiskutováni s vedoucím studie.
  • Záření: Pacienti musí mít:
  • měli poslední část lokálního ozáření primárního nádoru ≥ 12 týdnů před registrací; vyšetřovatelům se připomíná, aby přezkoumali potenciálně způsobilé případy, aby nedošlo k záměně s pseudoprogresí.
  • měli poslední část kraniospinálního ozáření nebo ozáření celého těla > 12 týdnů před registrací
  • Transplantace kostní dřeně: Pacient musí být:
  • ≥ 6 měsíců od alogenní transplantace kostní dřeně před registrací
  • ≥ 3 měsíce od autologní kostní dřeně/kmenových buněk před registrací
  • Kortikosteroidy: Pacienti, kteří dostávají dexamethason, musí mít stabilní nebo klesající dávku po dobu nejméně 1 týdne před registrací.
  • Růstové faktory: Vysadit všechny růstové faktory tvořící kolonie alespoň 1 týden před registrací (filgrastim, sargramostim, erytropoetin) a alespoň 2 týdny u dlouhodobě působících přípravků.
  • Funkce orgánu: Dokumentováno do 14 dnů od registrace a do 7 dnů od zahájení léčby.
  • Přiměřená funkce kostní dřeně:
  • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1000/μl (nepodporováno)
  • Krevní destičky ≥ 75 000/μl (nepodporováno)
  • Hemoglobin ≥ 8 g/dl (může být podporováno)
  • Přiměřená funkce jater:
  • Celkový bilirubin < 1,5násobek horní hranice normálu pro věk
  • sérová glutamát pyruvát transamináza (SGPT)/sérová glutamát oxaloacetát transamináza (SGOT) (ALT/AST) ≤ 2,5násobek ústavní horní hranice normálu pro věk
  • Přiměřená funkce ledvin:
  • Clearance kreatininu nebo rychlost glomerulární filtrace radioizotopů (GFR) ≥ 70 ml/min/1,73 m2 nebo sérový kreatinin na základě věku takto: Věk menší nebo rovný 5 let = Maximální sérový kreatinin (mg/dl) 0,8; Starší než 5, ale 10 let nebo mladší = maximální sérový kreatinin (mg/dl) 1,0; Starší než 10, ale 15 let nebo mladší = Maximální sérový kreatinin (mg/dl) 1,2; Starší než 15 let = Maximální sérový kreatinin (mg/dl) 1,5
  • Elektrolyty:
  • Sodík: ≥ 130 a ≤ 145 mmol/l
  • Draslík: 3,4- 4,8 mmol/L
  • Vápník: ≥ 7 mg/dl
  • Hořčík: ≥ 0,7 mmol/l
  • Výživa:
  • Albumin ≥ 3 g/dl
  • Srdeční:
  • Opravený interval QT (QTc).
  • Pacientky ve fertilním věku nesmějí být těhotné nebo kojit. Pacientky ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči. Účinky Vemurafenibu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce: (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii a po dobu čtyř týdnů po podání vemurafenibu přestává. Ženy se musí ve stejném období zdržet darování vajíček. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před studií, po dobu účasti ve studii a 4 týdny po dokončení podávání studovaného léku.
  • Všechny kožní léze podezřelé z keratoakantomů/kutánního spinocelulárního karcinomu (cSCC) nalezené při výchozí dermatologické návštěvě musí být vyříznuty.
  • Je nutné získat podepsaný informovaný souhlas podle institucionálních směrnic.

Specifická kritéria pro zařazení do předoperační kohorty:

  • Pacienti mladší 25 let budou způsobilí pro předoperační kohortu. Pacienti ve věku 18-25 let budou léčeni dávkou 960 mg BID pro dospělé schválené FDA a mohou být okamžitě zařazeni. Pacienti mladší 18 let budou zařazeni a léčeni na pediatrické MTD, jakmile bude definováno v bezpečnostní kohortě.
  • Chirurgičtí pacienti musí mít nádor, který je třeba odstranit/odlehčit a je dostupný pro neurochirurga. Potřeba operace musí být taková, aby pacient mohl užívat lék 10 dní před operací.

Konkrétní kritéria pro zařazení do kohorty rozšíření:

• Expanzní kohorta bude otevřena, pokud hladiny tkáňového léku v předoperační kohortě splňují kritéria (koncentrace léku v nádorové tkáni je vyšší než 50 nM). Pacienti mladší 25 let budou způsobilí k rozšíření kohorty. Pacienti ve věku 18 až 25 let budou užívat dospělou dávku 960 mg dvakrát denně. Pacienti mladší 18 let budou mít MTD definovanou v bezpečnostní kohortě.

Kritéria vyloučení:

  • Pacienti s jakýmkoliv klinicky významným nesouvisejícím systémovým onemocněním (závažné infekce nebo významná srdeční, plicní, jaterní nebo jiná orgánová dysfunkce), které bude pravděpodobně interferovat s postupy nebo výsledky studie.
  • Všichni pacienti se známou klinickou diagnózou neurofibromatózy typu 1 jsou vyloučeni.
  • Pacienti, kteří dostávají jakoukoli jinou protirakovinnou nebo hodnocenou lékovou terapii.
  • Pacienti s nekontrolovanými záchvaty nejsou způsobilí pro studii.
  • Předchozí použití inhibitorů BRAF, jako je vemurafenib, GSK2118436 nebo sorafenib.
  • Pacienti s QTc intervalem > 450 ms nebo jinými faktory, které zvyšují riziko prodloužení QT nebo arytmických příhod (např. srdeční selhání, hypokalémie, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu), včetně srdečního selhání, které odpovídá třídě III podle New York Heart Association (NYHA) a IV definice jsou vyloučeny.
  • Nutné použití souběžné medikace, která může prodloužit QT interval. Úplný seznam látek s potenciálem způsobit prodloužení QTc intervalu lze nalézt na http://www.azcert.org/medical-pros/drug-lists/browse-drug-list.cfm?alpha=A
  • Pacienti, kteří se nemohou vrátit na následné návštěvy nebo získat následné studie potřebné k posouzení toxicity terapie.
  • Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako vemurafenib.
  • Negativní výsledek screeningového testu BRAFV600E provedeného na UCSF.

Studijní plán

Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.

Jak je studie koncipována?

Detaily designu

  • Primární účel: Léčba
  • Přidělení: N/A
  • Intervenční model: Přiřazení jedné skupiny
  • Maskování: Žádné (otevřený štítek)

Zbraně a zásahy

Skupina účastníků / Arm
Intervence / Léčba
Experimentální: Vemurafenib

Vemurafenib se má polykat celý s 8 uncí (1 šálek) vody. Farmakokinetické studie určí, zda lze vemurafenib „rozdrtit“. Pokud budou mít pacienti, kteří dostávají „rozdrcené“ tablety, pocit, že jsou vystaveni adekvátní expozici, bude jim umožněno účastnit se expanzní kohorty. [Pacienti, kterým bylo povoleno užívat „rozdrcené“ tablety, by měli použít drtič pilulek a smíchat pilulku s 3–5 ml jablečné šťávy]. Pokud ne, budou způsobilí pouze pacienti schopní spolknout celé pilulky.

Pacient bude požádán, aby si vedl lékový deník o každé dávce léku. Lékový deník bude vrácen personálu kliniky na konci každého cyklu.
Lék: Vemurafenib

Vemurafenib se dodává ve 120mg a 240mg potahovaných tabletách balených v lahvičkách pro perorální podání. Dávkování je založeno na ploše tělesného povrchu (BSA) vypočítané na začátku každého cyklu terapie. Předepsaná dávka by měla být zaokrouhlena na nejbližší aplikovatelnou dávku na základě úpravy BSA a dostupných velikostí pilulek. Dávkování nepřekročí MTD pro dospělého 960 mg dvakrát denně (BID). Pacienti obdrží lékový deník pro vemurafenib, budou poučeni o jeho použití a požádáni, aby si deník přinesli s sebou na každou schůzku.

Léčba bude probíhat ambulantně. Dávkování je založeno na BSA vypočítaném na začátku každého cyklu terapie. Předepsaná dávka by měla být zaokrouhlena na nejbližší aplikovatelnou dávku na základě úpravy BSA a dostupných velikostí pilulek. Bez ohledu na kohortu si pacienti sami aplikují vemurafenib BID v přidělené dávce. Pacienti budou poučeni, aby si ponechali dávku vemurafenibu pro PK nebo chirurgický zákrok.

Ostatní jména:
  • PLX4032
  • RO5185426

Co je měření studie?

Primární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Maximální tolerovaná dávka (MTD)/doporučená dávka 2. fáze (RP2D)
Časové okno: Až 4 týdny
Stanovit, zda je maximální tolerovaná dávka vemurafenibu stanovená u dospělých bezpečná a tolerovatelná u pediatrických pacientů s gliomy s mutantem BRAFV600E. (Dávka je upravena pro pediatrické použití. Vážená dávka extrapolovaná ze standardní dávky pro dospělé schválené FDA)
Až 4 týdny
Podíl účastníků s toxicitou omezující dávku
Časové okno: Až 4 týdny

Popsat profil toxicity/dávku limitující toxicitu (DLT) vemurafenibu u dětí s rekurentním nebo refrakterním gliomem. DLT bude hodnocena monitorováním nežádoucích příhod, plánovanými laboratorními hodnoceními, měřením vitálních funkcí, EKG a fyzikálními vyšetřeními. Závažnost toxicit bude odstupňována podle NCI CTCAE v 4.0. Nežádoucí účinky a klinicky významné laboratorní abnormality (splňující kritéria stupně 3, 4 nebo 5 podle CTCAE) budou shrnuty podle maximální intenzity a vztahu ke studovanému léčivu. Bezpečnost bude hodnocena týdně po dobu prvních 4 týdnů a poté každé 4 týdny. Pro zobrazení údajů o pozorované toxicitě budou použity popisné statistiky.

Bezpečnost bude hodnocena týdně po dobu prvních 4 týdnů a poté každé 4 týdny. Pro zobrazení údajů o pozorované toxicitě budou použity popisné statistiky.
Až 4 týdny
Střední koncentrace vemurafenibu v krvi zjištěné prostřednictvím farmakokinetických (PK) vzorků
Časové okno: Až 4 týdny

Vzorky žilní krve (2 ml) budou odebírány v heparinu sodném pro měření koncentrací vemurafenibu pro každý odběr PK krve.

Charakterizovat farmakokinetiku vemurafenibu u dětských pacientů. Plazmatické koncentrace léčiva a farmakokinetické parametry budou prezentovány v tabulkové a grafické formě. Povinné plazmatické farmakokinetické studie budou provedeny u všech pacientů zařazených do kohorty MTD, předoperační a "rozdrcené" pilulky v této studii. Vzhledem k tomu, že farmakokinetika tohoto léčiva je u pediatrické populace neznámá, budou tyto informace nezbytné pro hodnocení toxicity a odpovědi onemocnění a pro upřesnění dávkování v budoucích klinických studiích vemurafenibu.
Až 4 týdny
Cílová míra odezvy
Časové okno: Až 4 týdny
Dokumentovat protinádorovou aktivitu léčby vemurafenibem, měřenou objektivními odpověďmi. Objektivní odpověď bude hodnocena pomocí kritérií odpovědi RECIST. Odpověď bude shromážděna na formulářích pro hlášení případů (CRF). Studijní tým bude zahrnovat kompletní odpovědi (CR), částečné odpovědi (PR) a trvalé stabilní onemocnění (SSD-definované jako stabilní onemocnění na dvou po sobě jdoucích skenech). Cílová míra odezvy je 20 %. Počet a procento subjektů s každým typem odpovědi bude shrnuto a uvedeno v seznamu dat.
Až 4 týdny

Sekundární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Střední koncentrace intratumorální hladiny léčiva
Časové okno: Až 4 týdny
Po bezpečnostní kohortě zahájí studijní tým zařazení do předchirurgické studie. Pacienti, kteří jsou kandidáty na chirurgickou resekci v době relapsu, by byli způsobilí pro tuto součást studie. Cílem bude měřit hladiny léčiva (na základě dávky zvolené v bezpečnostní kohortě) v nádoru, s dalším cílem popsat cílovou modulaci, s nádorem léčeným vemurafenibem ve srovnání s odpovídající archivovanou tkání z předchozí operace. Hladiny nádorové fosfo-extracelulární signálně regulované kinázy (ERK) budou použity jako molekulární výstup pro aktivitu činidla. Hladiny léčiva budou měřeny kapalinovou chromatografií/hmotnostní spec. Statistická analýza bude popisná a bude omezena na frekvenční tabulky a souhrnné statistiky.
Až 4 týdny
Přežití bez progrese
Časové okno: Až 6 měsíců
Přežití bez progrese po 6 měsících (PFS6) je definováno jako podíl pacientů naživu a bez progrese 180 dnů po dni studie 1. Doba trvání PFS je definována jako doba od prvního dne studie do progrese onemocnění nebo úmrtí v důsledku toho dříve. na jakoukoli příčinu. Všichni pacienti zahrnutí do studie musí být vyšetřeni na PFS6, a to i v případě, že existují velké odchylky v léčbě protokolu nebo pokud nejsou způsobilí.
Až 6 měsíců

Spolupracovníci a vyšetřovatelé

Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.

Sponzor

University of California, San Francisco

Spolupracovníci

Genentech, Inc.

Vyšetřovatelé

  • Vrchní vyšetřovatel: Sabine Mueller, MD, University of California, San Francisco

Publikace a užitečné odkazy

Osoba odpovědná za zadávání informací o studiu tyto publikace poskytuje dobrovolně. Mohou se týkat čehokoli, co souvisí se studiem.

Obecné publikace

Termíny studijních záznamů

Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.

Hlavní termíny studia

Začátek studia (Aktuální)

29. dubna 2014

Primární dokončení (Aktuální)

5. prosince 2018

Dokončení studie (Aktuální)

31. července 2025

Termíny zápisu do studia

První předloženo

7. prosince 2012

První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality

11. prosince 2012

První zveřejněno (Odhadovaný)

12. prosince 2012

Aktualizace studijních záznamů

Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)

3. srpna 2025

Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality

31. července 2025

Naposledy ověřeno

1. července 2025

Více informací

Termíny související s touto studií

Klíčová slova

Další relevantní podmínky MeSH

Další identifikační čísla studie

  • 120819
  • NCI-2014-00387 (Jiný identifikátor: NCI Clinical Trials Reporting Program (CTRP))

Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)

Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?

NE

Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty

Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA

Ano

Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA

Ne

Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .

Klinické studie na Vemurafenib

Prohledejte podobné pokusy

Sponzoři a spolupracovníci

Zdravotní podmínky

Drogové intervence

CROs by country

CROs in South Africa

Podmínky

Vzácné nemoci

Drogové intervence

Doplňky stravy

Sponzor / Spolupracovníci

Místa

Předplatit