Vemurafenib hos barn med återkommande/refraktär BRAF-gen V600E (BRAFV600E)-mutantgliom

Inklusionskriterier:

• Patienter med histologiskt bekräftad diagnos av gliom (WHO Grade I-IV) kommer att vara berättigade. Patienttumörer måste testa positivt för BRAFV600E-mutationen vid University of California, San Francisco (UCSF) Molecular Pathology Central Laboratory. Om mutation inte kan bekräftas från ett tidigare test och arkivtumör inte är tillgänglig för att bekräfta närvaron av BRAFV600E-mutation, måste patienter genomgå tumörbiopsi för att samla in tumörprov för mutationsbekräftelse.
• Patienten måste vara yngre än 18 år vid registreringen för säkerhetsstudien. Patienterna måste vara < 25 år gamla för fas 0- och effektkohorter.
• Patienter med neurologiska störningar bör ha underskott som är stabila i minst 1 vecka före registrering.
• Patienter måste kunna svälja tabletter (eller äppelmos, om en del av biotillgängligheten "krossade" sex patientkohort).
• Patienten måste genomgå magnetisk resonans (MR)-tomografi inom två veckor efter den första dosen av läkemedel.
• Karnofsky Performance Scale (KPS för > 16 år) eller Lansky Performance Score (LPS för ≤ 16 års ålder) ≥ 60 bedömd inom två veckor före registrering.
• Patienten måste ha misslyckats med minst en tidigare behandling förutom kirurgi - strålning eller kemoterapi (antingen cellgifter eller biologiskt medel) - innan studieregistrering. Patienter måste ha återhämtat sig helt från de akuta toxiska effekterna av all tidigare kemoterapi, immunterapi eller strålbehandling innan de går in i denna studie.
• Myelosuppressiv kemoterapi: Patienterna måste ha fått sin sista dos av känd myelosuppressiv anticancerkemoterapi minst tre veckor före studieregistrering eller minst sex veckor om nitrosourea.
• Biologiskt ämne: Patienten måste ha återhämtat sig från all toxicitet som potentiellt är relaterad till medlet och fått sin sista dos av det biologiska medlet ≥ 7 dagar före studieregistrering.
• För läkemedel som har kända biverkningar som inträffar mer än 7 dagar efter administrering, måste denna period förlängas utöver den tid under vilken biverkningar är kända för att inträffa. Längden på detta intervall bör diskuteras med studieordföranden.
• För biologiska medel som har en förlängd halveringstid bör lämpligt intervall sedan senaste behandling diskuteras med studieordföranden före registrering.
• Monoklonal antikroppsbehandling: Minst tre halveringstider måste ha förflutit innan registrering. Sådana patienter bör diskuteras med studieordföranden före registrering.
• Strålning: Patienter måste ha:
• Hade sin sista fraktion av lokal bestrålning mot primärtumör ≥12 veckor före registrering; utredarna påminns om att granska potentiellt kvalificerade fall för att undvika förväxling med pseudo-progression.
• Hade sin sista fraktion av kraniospinal bestrålning eller total kroppsstrålning > 12 veckor före registrering
• Benmärgstransplantation: Patienten måste vara:
• ≥ 6 månader sedan allogen benmärgstransplantation före registrering
• ≥ 3 månader sedan autolog benmärg/stamcell före registrering
• Kortikosteroider: Patienter som får dexametason måste ha en stabil eller minskande dos i minst 1 vecka före registrering.
• Tillväxtfaktorer: Avstängd alla kolonibildande tillväxtfaktorer i minst 1 vecka före registrering (filgrastim, sargramostim, erytropoietin) och minst 2 veckor för långtidsverkande formuleringar.
• Organfunktion: Dokumenteras inom 14 dagar efter registrering och inom 7 dagar efter behandlingsstart.
• Tillräcklig benmärgsfunktion:
• Absolut antal neutrofiler ≥ 1000/μl (stöds ej)
• Trombocyter ≥ 75 000/μl (stöds ej)
• Hemoglobin ≥ 8 g/dL (kan stödjas)
• Tillräcklig leverfunktion:
• Totalt bilirubin < 1,5 gånger övre normalgräns för ålder
• serumglutamat pyruvat transaminas (SGPT)/serum glutamat oxaloacetat transaminas (SGOT) (ALT/AST) ≤ 2,5 gånger institutionell övre normalgräns för ålder
• Tillräcklig njurfunktion:
• Kreatininclearance eller radioisotop glomerulär filtrationshastighet (GFR) ≥ 70 ml/min/1,73 m2 eller ett serumkreatinin baserat på ålder enligt följande: Mindre än eller lika med 5 års ålder= Maximalt serumkreatinin (mg/dL) på 0,8; Äldre än 5 men 10 år eller yngre= Maximalt serumkreatinin (mg/dL) på 1,0; Äldre än 10 men 15 år eller yngre= Maximalt serumkreatinin (mg/dL) av 1,2; Äldre än 15 år = maximalt serumkreatinin (mg/dL) på 1,5
• Elektrolyter:
• Natrium: ≥ 130 och ≤ 145 mmol/L
• Kalium: 3,4-4,8 mmol/L
• Kalcium: ≥ 7 mg/dL
• Magnesium: ≥ 0,7 mmol/L
• Näring:
• Albumin ≥ 3 g/dL
• Hjärt:
• Korrigerat QT (QTc) intervall
• Kvinnliga patienter i fertil ålder får inte vara gravida eller amma. Kvinnliga patienter i fertil ålder måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest. Effekterna av Vemurafenib på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning måste kvinnor i fertil ålder och män gå med på att använda adekvat preventivmedel: (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) före studiestart och under hela studiedeltagandet och under fyra veckor efter dosering med vemurafenib upphör. Kvinnor måste avstå från att donera ägg under samma period. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare. Män som behandlas eller registreras enligt detta protokoll måste också gå med på att använda adekvat preventivmedel före studien, under hela studiedeltagandet och 4 veckor efter avslutad administrering av studieläkemedlet.
• Alla hudskador som är misstänkta för keratoakantom/kutant skivepitelcancer (cSCC) som hittats vid det första dermatologiska besöket måste ha skurits ut.
• Undertecknat informerat samtycke enligt institutionella riktlinjer måste erhållas.

Specifika inklusionskriterier för pre-kirurgisk kohort:

• Patienter under 25 år kommer att vara berättigade till den prekirurgiska kohorten. Patienter mellan 18-25 år kommer att behandlas med den vuxen FDA-godkända dosen på 960 mg två gånger dagligen och kan registreras omedelbart. Patienter under 18 år kommer att skrivas in och behandlas vid den pediatriska MTD när den har definierats i säkerhetskohorten.
• Kirurgiska patienter måste ha en tumör som behöver tas bort/avbulkas och är tillgänglig för neurokirurgen. Behovet av operation måste vara sådant att patienten kan ta läkemedel i 10 dagar före operationen.

Specifika inkluderingskriterier för expansionskohorten:

• Expansionskohorten kommer att vara öppen om vävnadsläkemedelsnivåerna i den prekirurgiska kohorten uppfyller kriterierna (koncentrationen av tumörvävnadsläkemedel är större än 50 nM). Patienter under 25 år kommer att vara berättigade till expansionskohorten. Patienter mellan 18 och 25 år kommer att ta en vuxendos på 960 mg två gånger dagligen. Patienter under 18 år kommer att ta den MTD som definieras i säkerhetskohorten.

Exklusions kriterier:

• Patienter med någon kliniskt signifikant orelaterade systemsjukdom (allvarliga infektioner eller betydande hjärt-, lung-, lever- eller andra organdysfunktioner) som sannolikt kommer att störa studieprocedurerna eller resultaten.
• Alla patienter med känd klinisk diagnos av neurofibromatos typ 1 är exkluderade.
• Patienter som får någon annan cancerbehandling eller läkemedelsbehandling.
• Patienter med okontrollerade anfall är inte berättigade till studien.
• Tidigare användning av BRAF-hämmare såsom vemurafenib, GSK2118436 eller sorafenib.
• Patienter med QTc-intervall >450 msek eller andra faktorer som ökar risken för QT-förlängning eller arytmiska händelser (t.ex. hjärtsvikt, hypokalemi, familjehistoria med långt QT-intervallsyndrom) inklusive hjärtsvikt som uppfyller New York Heart Association (NYHA) klass III och IV-definitioner är undantagna.
• Krävs användning av en samtidig medicinering som kan förlänga QT-intervallet. En omfattande lista över medel med potential att orsaka QTc-förlängning finns på http://www.azcert.org/medical-pros/drug-lists/browse-drug-list.cfm?alpha=A
• Patienter med oförmåga att återvända för uppföljningsbesök eller få uppföljningsstudier som krävs för att bedöma toxicitet för terapi.
• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som vemurafenib.
• Negativt resultat av BRAFV600E screeningtest utfört vid UCSF.