Vemurafenib bij kinderen met terugkerende/refractaire BRAF-gen V600E (BRAFV600E)-mutante gliomen

Inclusiecriteria:

• Patiënten met een histologisch bevestigde diagnose van glioom (WHO Graad I-IV) komen in aanmerking. Tumoren van patiënten moeten positief testen op de BRAFV600E-mutatie in het centrale laboratorium voor moleculaire pathologie van de Universiteit van Californië, San Francisco (UCSF). Als de mutatie niet kan worden bevestigd op basis van een eerdere test en er geen gearchiveerde tumor beschikbaar is om de aanwezigheid van een BRAFV600E-mutatie te bevestigen, moeten patiënten een tumorbiopsie ondergaan om een ​​tumormonster te verzamelen voor bevestiging van de mutatie.
• De patiënt moet jonger zijn dan 18 jaar bij registratie voor het veiligheidsonderzoek. Patiënten moeten < 25 jaar oud zijn voor fase 0- en werkzaamheidscohorten.
• Patiënten met neurologische stoornissen moeten stoornissen hebben die minimaal 1 week voorafgaand aan registratie stabiel zijn.
• Patiënten moeten tabletten kunnen doorslikken (of appelmoes, als een deel van de biologische beschikbaarheid zes patiëntencohort heeft "verpletterd").
• De patiënt moet binnen twee weken na de eerste dosis van het geneesmiddel magnetische resonantie (MR) beeldvorming ondergaan.
• Karnofsky Performance Scale (KPS voor > 16 jaar) of Lansky Performance Score (LPS voor ≤ 16 jaar) ≥ 60 beoordeeld binnen twee weken voorafgaand aan registratie.
• De patiënt moet voorafgaand aan de studieregistratie hebben gefaald op ten minste één eerdere therapie naast chirurgie - bestraling of chemotherapie (ofwel cytotoxisch of biologisch middel). Patiënten moeten volledig hersteld zijn van de acute toxische effecten van alle eerdere chemotherapie, immunotherapie of radiotherapie voordat ze aan dit onderzoek beginnen.
• Myelosuppressieve chemotherapie: Patiënten moeten hun laatste dosis bekende myelosuppressieve chemotherapie tegen kanker hebben gekregen, ten minste drie weken voorafgaand aan de onderzoeksregistratie of ten minste zes weken in het geval van nitroso-urea.
• Biologisch agens: De patiënt moet hersteld zijn van elke toxiciteit die mogelijk verband houdt met het agens en moet zijn laatste dosis van het biologische agens ≥ 7 dagen voorafgaand aan de onderzoeksregistratie hebben gekregen.
• Voor middelen waarvan bekend is dat bijwerkingen optreden na 7 dagen na toediening, moet deze periode worden verlengd tot na de tijd waarin bijwerkingen bekend zijn. De duur van dit interval dient met de studievoorzitter te worden besproken.
• Voor biologische agentia die een verlengde halfwaardetijd hebben, dient het juiste interval sinds de laatste behandeling voorafgaand aan de registratie met de onderzoeksleider te worden besproken.
• Behandeling met monoklonale antilichamen: vóór registratie moeten ten minste drie halfwaardetijden zijn verstreken. Dergelijke patiënten moeten voorafgaand aan de registratie met de studievoorzitter worden besproken.
• Straling: Patiënten moeten:
• Hadden hun laatste fractie van lokale bestraling naar primaire tumor ≥12 weken voorafgaand aan registratie; onderzoekers worden eraan herinnerd om mogelijk in aanmerking komende gevallen te beoordelen om verwarring met pseudo-progressie te voorkomen.
• Had hun laatste fractie van craniospinale bestraling of totale lichaamsbestraling> 12 weken voorafgaand aan registratie
• Beenmergtransplantatie: Patiënt moet:
• ≥ 6 maanden sinds allogene beenmergtransplantatie voorafgaand aan registratie
• ≥ 3 maanden sinds autoloog beenmerg/stamcel voorafgaand aan registratie
• Corticosteroïden: Patiënten die dexamethason krijgen, moeten minimaal 1 week voorafgaand aan de registratie een stabiele of afnemende dosis hebben.
• Groeifactoren: Van alle kolonievormende groeifactor(en) gedurende ten minste 1 week voorafgaand aan registratie (filgrastim, sargramostim, erytropoëtine) en ten minste 2 weken voor langwerkende formuleringen.
• Orgaanfunctie: Gedocumenteerd binnen 14 dagen na registratie en binnen 7 dagen na aanvang van de behandeling.
• Adequate beenmergfunctie:
• Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1000/μl (niet ondersteund)
• Bloedplaatjes ≥ 75.000/μl (niet ondersteund)
• Hemoglobine ≥ 8 g/dL (mogelijk ondersteund)
• Adequate leverfunctie:
• Totaal bilirubine < 1,5 keer de bovengrens van normaal voor leeftijd
• serumglutamaatpyruvaattransaminase (SGPT)/serumglutamaatoxaloacetaattransaminase (SGOT) (ALT/AST) ≤ 2,5 maal de institutionele bovengrens van normaal voor leeftijd
• Adequate nierfunctie:
• Creatinineklaring of radio-isotoop glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) ≥ 70 ml/min/1,73 m2 of een serumcreatinine op basis van leeftijd als volgt: jonger dan of gelijk aan 5 jaar = maximale serumcreatinine (mg/dl) van 0,8; Ouder dan 5 maar 10 jaar of jonger= maximale serumcreatinine (mg/dl) van 1,0; Ouder dan 10 maar 15 jaar of jonger = maximale serumcreatinine (mg/dl) van 1,2; Ouder dan 15 jaar= Maximale serumcreatinine (mg/dL) van 1,5
• elektrolyten:
• Natrium: ≥ 130 en ≤ 145 mmol/L
• Kalium: 3,4 - 4,8 mmol/L
• Calcium: ≥ 7 mg/dL
• Magnesium: ≥ 0,7 mmol/L
• Voeding:
• Albumine ≥ 3 g/dL
• Hart:
• Gecorrigeerd QT (QTc) interval
• Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden mogen niet zwanger zijn of borstvoeding geven. Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten een negatieve serum- of urinezwangerschapstest hebben. De effecten van Vemurafenib op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn niet bekend. Om deze reden moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen instemmen met het gebruik van geschikte anticonceptie: (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en voor de duur van deelname aan het onderzoek, en gedurende vier weken na toediening van vemurafenib stopt. Vrouwen moeten gedurende dezelfde periode afzien van het doneren van eicellen. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen. Mannen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten ook instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie voorafgaand aan het onderzoek, voor de duur van hun deelname aan het onderzoek en 4 weken na voltooiing van de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Alle huidlaesies die verdacht zijn voor keratoacanthoma/cutaan plaveiselcelcarcinoom (cSCC) die werden gevonden tijdens het dermatologische bezoek bij baseline, moeten zijn weggesneden.
• Ondertekende geïnformeerde toestemming volgens de richtlijnen van de instelling moet worden verkregen.

Specifieke opnamecriteria voor prechirurgisch cohort:

• Patiënten jonger dan 25 jaar komen in aanmerking voor het preoperatieve cohort. Patiënten tussen de 18 en 25 jaar zullen worden behandeld met de door de FDA goedgekeurde dosis voor volwassenen van 960 mg tweemaal daags en kunnen onmiddellijk worden ingeschreven. Patiënten jonger dan 18 jaar zullen worden ingeschreven en behandeld bij de pediatrische MTD zodra deze is gedefinieerd in het veiligheidscohort.
• Chirurgische patiënten moeten een tumor hebben die moet worden verwijderd/debulk en toegankelijk is voor de neurochirurg. De noodzaak van een operatie moet zodanig zijn dat de patiënt 10 dagen voor de operatie medicijnen kan innemen.

Specifieke inclusiecriteria voor uitbreidingscohort:

• Uitbreidingscohort is open als de geneesmiddelniveaus in het prechirurgische cohort voldoen aan de criteria (concentratie van geneesmiddel in tumorweefsel is groter dan 50 nM). Patiënten jonger dan 25 jaar komen in aanmerking voor het uitbreidingscohort. Patiënten tussen 18 en 25 jaar zullen een volwassen dosis van 960 mg BID nemen. Patiënten jonger dan 18 jaar nemen de MTD die is gedefinieerd in het veiligheidscohort.

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten met een klinisch significante niet-gerelateerde systemische ziekte (ernstige infecties of significante hart-, long-, lever- of andere orgaandisfunctie) die waarschijnlijk de studieprocedures of resultaten zullen verstoren.
• Alle patiënten met een bekende klinische diagnose van neurofibromatose type 1 zijn uitgesloten.
• Patiënten die een andere behandeling tegen kanker of een geneesmiddel in onderzoek krijgen.
• Patiënten met ongecontroleerde aanvallen komen niet in aanmerking voor de studie.
• Eerder gebruik van BRAF-remmers zoals vemurafenib, GSK2118436 of sorafenib.
• Patiënten met een QTc-interval >450 msec of andere factoren die het risico op QT-verlenging of aritmische gebeurtenissen verhogen (bijv. hartfalen, hypokaliëmie, familiegeschiedenis van lang QT-intervalsyndroom), waaronder hartfalen dat voldoet aan New York Heart Association (NYHA) klasse III en IV-definities zijn uitgesloten.
• Vereist gebruik van een gelijktijdig medicijn dat het QT-interval kan verlengen. Een uitgebreide lijst van middelen die QTc-verlenging kunnen veroorzaken, is te vinden op http://www.azcert.org/medical-pros/drug-lists/browse-drug-list.cfm?alpha=A
• Patiënten die niet kunnen terugkeren voor vervolgbezoeken of die geen vervolgonderzoeken kunnen ondergaan die nodig zijn om de toxiciteit van de therapie te beoordelen.
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als vemurafenib.
• Negatief resultaat van BRAFV600E-screeningstest uitgevoerd bij UCSF.