Vemurafenib 治疗复发/难治性 BRAF 基因 V600E (BRAFV600E)-突变神经胶质瘤儿童
2025年7月31日 更新者：University of California, San Francisco
儿科神经肿瘤学联合会 (PNOC)-002：Vemurafenib（一种 BRAFV600E 的口服抑制剂）在患有复发性/难治性 BRAFV600E 或 BRAF Ins T 突变脑瘤的儿童和年轻人中的安全性、0 期和初步疗效研究
这是一项多中心、安全性和药代动力学试验，旨在确定 MTD 和/或选择威罗菲尼的推荐 2 期剂量 (RP2D)，用于患有含有 BRAFV600E 或 BRAF Ins T 突变的复发性或难治性神经胶质瘤儿童。
研究概览
详细说明
这是一项多中心、安全性和药代动力学试验，旨在确定 MTD 和/或选择威罗菲尼的推荐 2 期剂量 (RP2D)，用于患有含有 BRAFV600E 或 BRAF Ins T 突变的复发性或难治性神经胶质瘤儿童。
使用 RP2D，研究小组随后将在 10 名需要在复发时进行减瘤手术的患者的术前队列中进行 0 期研究。
这些患者将接受新辅助 vemurafenib，从而使研究团队能够测量肿瘤内药物浓度和靶向抑制。
然后将招募一个扩展队列，以允许研究团队初步估计疗效。
参与者在接受研究治疗期间接受不良事件的随访，直至解决。
研究类型
介入性
注册 (实际的)
40
阶段
- 第一阶段早期
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
-
-
Ontario
-
Toronto、Ontario、加拿大、M5G 1X8
- Hospital for Sick Children
-
-
-
-
California
-
Los Angeles、California、美国、90027
- Children's Hospital Los Angeles
-
Los Angeles、California、美国、90095
- Mattel Children's Hospital UCLA
-
Oakland、California、美国、94609-1809
- Children's Hospital and Research Center at Oakland
-
San Diego、California、美国、92123
- Rady Children's Hospital - San Diego
-
San Francisco、California、美国、94115
- UCSF Medical Center-Mount Zion
-
San Francisco、California、美国、94143
- UCSF Medical Center-Parnassus
-
-
District of Columbia
-
Washington、District of Columbia、美国、20010
- Children's National Medical Center
-
-
Florida
-
Gainesville、Florida、美国、32610
- University of Florida Health Science Center - Gainesville
-
-
Illinois
-
Chicago、Illinois、美国、60611
- Lurie Children's Hospital-Chicago
-
-
Maryland
-
Baltimore、Maryland、美国、21287
- Johns Hopkins University/Sidney Kimmel Cancer Center
-
-
Massachusetts
-
Boston、Massachusetts、美国、02215
- Dana-Farber Cancer Institute
-
-
Minnesota
-
Minneapolis、Minnesota、美国、55454
- University of Minnesota/Masonic Children's Hospital
-
-
Missouri
-
Saint Louis、Missouri、美国、63110
- Saint Louis Children's Hospital
-
-
Ohio
-
Columbus、Ohio、美国、43205
- Nationwide Children's Hospital
-
-
Oregon
-
Portland、Oregon、美国、97239
- Oregon Health and Science University
-
-
Pennsylvania
-
Philadelphia、Pennsylvania、美国、19104
- Children's Hospital of Philadelphia
-
-
Tennessee
-
Memphis、Tennessee、美国、38105
- St. Jude Children's Research Hospital
-
-
Texas
-
Houston、Texas、美国、77030
- Texas Children's Hospital
-
-
Utah
-
Salt Lake City、Utah、美国、84112
- Huntsman Cancer Institute/University of Utah
-
-
Washington
-
Seattle、Washington、美国、98105
- Seattle Children's Hospital
-
-
参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
不超过 25年 (孩子、成人)
接受健康志愿者
不
描述
纳入标准：
- 经组织学确诊为神经胶质瘤（WHO I-IV 级）的患者将符合条件。 患者肿瘤必须在加州大学旧金山分校 (UCSF) 分子病理学中心实验室检测出 BRAFV600E 突变呈阳性。 如果无法从先前的测试中确认突变并且无法获得存档肿瘤来确认 BRAFV600E 突变的存在，则患者必须进行肿瘤活检以收集肿瘤样本以进行突变确认。
- 患者在注册安全性研究时必须小于 18 岁。 对于 0 期和疗效队列，患者必须小于 25 岁。
- 有神经功能缺陷的患者在注册前应至少稳定 1 周。
- 患者必须能够吞服药片（或苹果酱，如果部分生物利用度“压垮”六名患者）。
- 患者必须在首次给药后两周内进行磁共振 (MR) 成像。
- Karnofsky Performance Scale（> 16 岁的 KPS）或 Lansky Performance Score（LPS ≤ 16 岁）≥ 60 在注册前两周内评估。
- 在研究注册之前，患者必须至少有一种先前的治疗失败，除了手术 - 放疗或化疗（细胞毒性或生物制剂）。 在进入本研究之前，患者必须已从所有先前化学疗法、免疫疗法或放射疗法的急性毒性作用中完全康复。
- 骨髓抑制化疗：患者必须在研究注册前至少三周或至少六周接受过已知的骨髓抑制抗癌化疗的最后一剂亚硝基脲。
- 生物制剂：患者必须已从任何可能与该制剂相关的毒性中恢复过来，并且在研究注册前 ≥ 7 天接受了最后一剂生物制剂。
- 对于在给药后 7 天后发生已知不良事件的药物，该期限必须延长到已知不良事件发生的时间之后。 这个间隔的持续时间应该与学习主席讨论。
- 对于半衰期较长的生物制剂，应在注册前与研究主席讨论自上次治疗后的适当间隔时间。
- 单克隆抗体治疗：注册前必须至少经过三个半衰期。 此类患者应在注册前与研究主席讨论。
- 辐射：患者必须：
- 在注册前 ≥ 12 周对原发性肿瘤进行了最后一次局部照射；提醒调查人员审查可能符合条件的病例，以避免与假性进展混淆。
- 在注册前 12 周以上进行了最后一次颅脊髓照射或全身照射
- 骨髓移植：患者必须：
- 注册前同种异体骨髓移植后≥6个月
- 自注册前自体骨髓/干细胞≥3个月
- 皮质类固醇：接受地塞米松治疗的患者必须在注册前至少 1 周保持稳定或递减剂量。
- 生长因子：在注册前至少 1 周关闭所有菌落形成生长因子（非格司亭、沙格司亭、促红细胞生成素），长效制剂至少关闭 2 周。
- 器官功能：在注册后 14 天内和治疗开始后 7 天内记录。
- 足够的骨髓功能：
- 中性粒细胞绝对计数 ≥ 1000/μl（不受支持）
- 血小板 ≥ 75,000/μl（无支持）
- 血红蛋白 ≥ 8 g/dL（可能支持）
- 足够的肝功能：
- 总胆红素 < 年龄正常上限的 1.5 倍
- 血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 (SGPT)/血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 (SGOT) (ALT/AST) ≤ 机构年龄正常上限的 2.5 倍
- 足够的肾功能：
- 肌酐清除率或放射性同位素肾小球滤过率 (GFR) ≥ 70 ml/min/1.73m2 或以下基于年龄的血清肌酐：小于或等于 5 岁 = 最大血清肌酐 (mg/dL) 为 0.8； 5 岁以上但 10 岁或以下 = 最大血清肌酐 (mg/dL) 为 1.0； 10 岁以上但 15 岁或以下 = 最大血清肌酐 (mg/dL) 为 1.2； 15 岁以上 = 最大血清肌酐 (mg/dL) 为 1.5
- 电解质：
- 钠：≥ 130 且 ≤ 145 mmol/L
- 钾：3.4-4.8 mmol/L
- 钙：≥ 7 毫克/分升
- 镁：≥0.7 mmol/L
- 营养：
- 白蛋白 ≥ 3 克/分升
- 心脏：
- 校正后的 QT (QTc) 间期
- 有生育能力的女性患者不得怀孕或哺乳。 有生育能力的女性患者必须进行血清或尿液妊娠试验阴性。 Vemurafenib 对发育中的人类胎儿的影响是未知的。 出于这个原因，有生育能力的女性和男性必须同意使用充分的避孕措施：（激素或屏障避孕方法；禁欲）在进入研究之前和参与研究期间，以及服用 vemurafenib 后的四个星期内停止。 在此期间，女性不得捐献卵子。 如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生。 在本方案中接受治疗或登记的男性还必须同意在研究前、研究参与期间以及研究药物给药完成后 4 周内使用充分的避孕措施。
- 在基线皮肤科就诊时发现的所有疑似角化棘皮瘤/皮肤鳞状细胞癌 (cSCC) 的皮肤病变必须已切除。
- 必须获得根据机构指南签署的知情同意书。
术前队列的具体纳入标准：
- 25 岁以下的患者将有资格参加术前队列。 18-25 岁之间的患者将接受 FDA 批准的成人剂量 960 mg BID 的治疗，并可立即入组。 一旦在安全队列中定义，18 岁以下的患者将被纳入并按照儿科 MTD 进行治疗。
- 手术患者必须有需要切除/减瘤并且神经外科医生可以接近的肿瘤。 手术的需要必须是患者可以在手术前服用药物 10 天。
扩展队列的具体纳入标准：
• 如果手术前队列中的组织药物水平符合标准（肿瘤组织药物浓度大于 50 nM），则扩展队列将开放。 25 岁以下的患者将有资格参加扩展队列。 18 至 25 岁之间的患者将服用 960 毫克 BID 的成人剂量。 18 岁以下的患者将接受安全队列中定义的 MTD。
排除标准：
- 患有任何可能干扰研究程序或结果的具有临床意义的无关全身性疾病（严重感染或明显的心脏、肺、肝或其他器官功能障碍）的患者。
- 排除已知临床诊断为 1 型神经纤维瘤病的所有患者。
- 接受任何其他抗癌或研究药物治疗的患者。
- 癫痫发作不受控制的患者不符合研究条件。
- 以前使用过 BRAF 抑制剂，例如 vemurafenib、GSK2118436 或 sorafenib。
- QTc 间期 >450 毫秒或其他因素会增加 QT 间期延长或心律失常事件（例如，心力衰竭、低钾血症、长 QT 间期综合征家族史）的患者，包括符合纽约心脏协会 (NYHA) III 级和IV 定义被排除在外。
- 需要同时使用可延长 QT 间期的药物。 可以在 http://www.azcert.org/medical-pros/drug-lists/browse-drug-list.cfm?alpha=A 找到一份完整的可能导致 QTc 延长的药物列表
- 无法返回进行随访或无法获得评估治疗毒性所需的后续研究的患者。
- 归因于与 vemurafenib 具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史。
- 在 UCSF 进行的 BRAFV600E 筛选测试的阴性结果。
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
|---|---|
|
实验性的：维罗非尼
Vemurafenib 应该用 8 盎司（1 杯）水整个吞服。 药代动力学研究将确定 vemurafenib 是否可以被“压碎”。 如果认为接受“压碎”药片的患者接受了足够的暴露，那么他们将被允许参加扩展队列。 [批准服用“粉碎”药片的患者应使用药丸粉碎机并将药丸与 3-5 毫升苹果酱混合]。 如果没有，那么只有能够吞服整颗药丸的患者才有资格。 将要求患者保留每剂药物的用药日记。 用药日记将在每个周期结束时归还给诊所工作人员。 |
Vemurafenib 以 120 mg 和 240 mg 薄膜包衣片的形式提供，瓶装用于口服给药。 剂量基于每个疗程开始时计算的体表面积 (BSA)。 规定的剂量应根据 BSA 调整和可用的药丸大小四舍五入到最接近的可递送剂量。 剂量不会超过成人 MTD 960 mg，每天两次 (BID)。 将为患者提供 vemurafenib 的用药日记，指导其使用，并要求在每次预约时随身携带日记。 治疗将在门诊进行。 剂量基于每个疗程开始时计算的 BSA。 规定的剂量应根据 BSA 调整和可用的药丸大小四舍五入到最接近的可递送剂量。 无论队列如何，患者都将按照指定的剂量水平自行服用 vemurafenib BID。 将指示患者在 PK 或手术时保持他们的 vemurafenib 剂量。
其他名称：
|
研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
|
最大耐受剂量 (MTD)/推荐的 2 期剂量 (RP2D)
大体时间：长达 4 周
|
确定在成人中建立的最大耐受剂量 vemurafenib 在患有 BRAFV600E 突变神经胶质瘤的儿科患者中是否安全且可耐受。
（剂量已针对儿科用途进行了调整。
从 FDA 批准的标准成人剂量推断的加权剂量）
|
长达 4 周
|
|
具有剂量限制性毒性的参与者比例
大体时间：长达 4 周
|
描述 vemurafenib 在复发性或难治性神经胶质瘤儿童中的毒性特征/剂量限制毒性 (DLT)。 DLT 将通过监测不良事件、预定的实验室评估、生命体征测量、心电图和身体检查来评估。 毒性的严重程度将根据 NCI CTCAE v 4.0 分级。 不良事件和具有临床意义的实验室异常（根据 CTCAE 符合 3 级、4 级或 5 级标准）将通过最大强度和与研究药物的关系进行总结。 安全性将在前 4 周内每周评估一次，然后每 4 周评估一次。 描述性统计将用于显示所见毒性的数据。 安全性将在前 4 周内每周评估一次，然后每 4 周评估一次。 描述性统计将用于显示所见毒性的数据。 |
长达 4 周
|
|
通过药代动力学 (PK) 样本发现血液中威罗非尼的中位浓度
大体时间：长达 4 周
|
静脉血样 (2 mL) 将收集在肝素钠中以测量每次 PK 血液收集的 vemurafenib 浓度。 表征 vemurafenib 在儿科患者中的药代动力学。 血浆药物浓度和药代动力学参数将以表格和图形的形式呈现。 将对参加该试验的 MTD、手术前和“压碎”药丸队列的所有患者进行强制性血浆药代动力学研究。 由于该药物在儿科人群中的药代动力学尚不清楚，因此该信息对于评估威罗非尼的毒性和疾病反应以及在未来的临床试验中优化剂量至关重要。 |
长达 4 周
|
|
客观反应率
大体时间：长达 4 周
|
记录威罗菲尼治疗的抗肿瘤活性，如通过客观反应所衡量的那样。客观反应将使用 RECIST 反应标准进行评估。
将在病例报告表 (CRF) 上收集答复。
研究团队将包括完全缓解 (CR's)、部分缓解 (PR's) 和持续稳定疾病（SSD- 定义为两次连续扫描的稳定疾病）。
目标响应率为 20%。
具有每种类型响应的受试者的数量和百分比将在数据列表中进行总结和呈现。
|
长达 4 周
|
次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
|
瘤内药物浓度中值
大体时间：长达 4 周
|
在安全队列之后，研究小组将开始进行术前研究。
在复发时适合手术切除的患者将有资格参加试验的这一部分。
目的是测量肿瘤中的药物水平（基于安全队列中选择的剂量），另外一个目的是描述目标调节，将威罗菲尼治疗的肿瘤与先前手术的相应存档组织进行比较。
肿瘤磷酸细胞外信号调节激酶 (ERK) 水平将用作药剂活性的分子读数。
药物水平将通过液相色谱/质谱测量。
统计分析将是描述性的，并且仅限于频率表和汇总统计。
|
长达 4 周
|
|
无进展生存期
大体时间：长达 6 个月
|
6 个月无进展生存期 (PFS6) 定义为在研究第 1 天后 180 天存活且无进展的患者比例。PFS 持续时间定义为从研究第 1 天到疾病进展或死因较早的时间任何原因。
研究中包括的所有患者都必须进行 PFS6 评估，即使存在重大方案治疗偏差或不符合条件。
|
长达 6 个月
|
合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
合作者
调查人员
- 首席研究员：Sabine Mueller, MD、University of California, San Francisco
出版物和有用的链接
负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2014年4月29日
初级完成 (实际的)
2018年12月5日
研究完成 (实际的)
2025年7月31日
研究注册日期
首次提交
2012年12月7日
首先提交符合 QC 标准的
2012年12月11日
首次发布 (估计的)
2012年12月12日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2025年8月3日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2025年7月31日
最后验证
2025年7月1日
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- 120819
- NCI-2014-00387 (其他标识符：NCI Clinical Trials Reporting Program (CTRP))
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
不
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
是的
研究美国 FDA 监管的设备产品
不
此信息直接从 clinicaltrials.gov 网站检索，没有任何更改。如果您有任何更改、删除或更新研究详细信息的请求，请联系 register@clinicaltrials.gov. clinicaltrials.gov 上实施更改，我们的网站上也会自动更新.