Wemurafenib u dzieci z nawracającymi/opornymi na leczenie glejakami zmutowanymi w genie BRAF V600E (BRAFV600E)

Kryteria przyjęcia:

• Kwalifikują się pacjenci z histologicznie potwierdzonym rozpoznaniem glejaka (stopień I-IV wg WHO). Guzy pacjentów muszą dać wynik pozytywny na obecność mutacji BRAFV600E w centralnym laboratorium patologii molekularnej Uniwersytetu Kalifornijskiego w San Francisco (UCSF). Jeśli mutacja nie może zostać potwierdzona na podstawie wcześniejszego testu, a archiwalny guz nie jest dostępny w celu potwierdzenia obecności mutacji BRAFV600E, pacjenci muszą wykonać biopsję guza w celu pobrania próbki guza w celu potwierdzenia mutacji.
• W momencie rejestracji do badania bezpieczeństwa pacjent musi mieć mniej niż 18 lat. Pacjenci muszą być w wieku < 25 lat dla fazy 0 i kohort oceny skuteczności.
• Pacjenci z deficytami neurologicznymi powinni mieć stabilne deficyty przez co najmniej 1 tydzień przed rejestracją.
• Pacjenci muszą mieć możliwość połykania tabletek (lub musu jabłkowego, jeśli część biodostępności „zmiażdżyła” kohortę sześciu pacjentów).
• Pacjent musi mieć wykonane badanie rezonansem magnetycznym (MR) w ciągu dwóch tygodni od podania pierwszej dawki leku.
• Karnofsky Performance Scale (KPS dla > 16 lat) lub Lansky Performance Score (LPS dla ≤ 16 lat) ≥ 60 oceniane w ciągu dwóch tygodni przed rejestracją.
• Przed rejestracją do badania pacjent musiał przejść co najmniej jedną wcześniejszą terapię nieskuteczną poza zabiegiem chirurgicznym — radioterapię lub chemioterapię (środek cytotoksyczny lub biologiczny). Przed przystąpieniem do tego badania pacjenci muszą w pełni wyleczyć się z ostrych skutków toksycznych wszystkich wcześniejszych chemioterapii, immunoterapii lub radioterapii.
• Chemioterapia mielosupresyjna: Pacjenci musieli otrzymać ostatnią dawkę znanej chemioterapii przeciwnowotworowej o działaniu mielosupresyjnym co najmniej trzy tygodnie przed rejestracją do badania lub co najmniej sześć tygodni w przypadku nitrozomocznika.
• Czynnik biologiczny: Pacjent musiał wyleczyć się z jakiejkolwiek toksyczności potencjalnie związanej z czynnikiem biologicznym i otrzymać ostatnią dawkę czynnika biologicznego ≥ 7 dni przed rejestracją badania.
• W przypadku środków, w przypadku których znane są działania niepożądane występujące po upływie 7 dni od podania, okres ten musi zostać przedłużony poza czas, w którym znane są działania niepożądane. Długość tej przerwy należy omówić z kierownikiem badania.
• W przypadku leków biologicznych o przedłużonym okresie półtrwania odpowiedni odstęp czasu od ostatniego podania należy omówić z kierownikiem badania przed rejestracją.
• Leczenie przeciwciałem monoklonalnym: przed rejestracją muszą upłynąć co najmniej trzy okresy półtrwania. Takich pacjentów należy omówić z kierownikiem badania przed rejestracją.
• Promieniowanie: Pacjenci muszą mieć:
• mieli ostatnią frakcję miejscowego napromieniania guza pierwotnego ≥12 tygodni przed rejestracją; przypomina się badaczom, aby przejrzeli potencjalnie kwalifikujące się przypadki, aby uniknąć pomylenia ich z pseudoprogresją.
• Miały ostatnią frakcję napromieniania czaszkowo-rdzeniowego lub naświetlania całego ciała > 12 tygodni przed rejestracją
• Przeszczep szpiku kostnego: Pacjent musi być:
• ≥ 6 miesięcy od allogenicznego przeszczepu szpiku przed rejestracją
• ≥ 3 miesiące od autologicznego szpiku kostnego/komórek macierzystych przed rejestracją
• Kortykosteroidy: Pacjenci otrzymujący deksametazon muszą przyjmować stabilną lub zmniejszaną dawkę przez co najmniej 1 tydzień przed rejestracją.
• Czynniki wzrostu: Odstawić wszystkie czynniki wzrostu tworzące kolonie na co najmniej 1 tydzień przed rejestracją (filgrastym, sargramostim, erytropoetyna) i co najmniej 2 tygodnie w przypadku preparatów o przedłużonym działaniu.
• Czynność narządu: Udokumentowana w ciągu 14 dni od rejestracji iw ciągu 7 dni od rozpoczęcia leczenia.
• Odpowiednia funkcja szpiku kostnego:
• Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1000/μl (nieobsługiwana)
• Płytki krwi ≥ 75 000/μl (bez wsparcia)
• Hemoglobina ≥ 8 g/dL (może być obsługiwana)
• Odpowiednia czynność wątroby:
• Bilirubina całkowita < 1,5 razy górna granica normy dla wieku
• transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa (SGPT) w surowicy/transaminaza glutaminianowo-szczawiooctanowa (SGOT) (ALT/AST) ≤ 2,5 razy górna granica normy dla wieku w placówce
• Odpowiednia czynność nerek:
• Klirens kreatyniny lub radioizotopowy wskaźnik przesączania kłębuszkowego (GFR) ≥ 70 ml/min/1,73 m2 lub stężenie kreatyniny w surowicy w zależności od wieku w następujący sposób: wiek poniżej lub równy 5 lat = maksymalne stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl) 0,8; Starsze niż 5, ale 10 lat lub młodsze = Maksymalne stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl) 1,0; Starsze niż 10 lat, ale 15 lat lub młodsze = Maksymalne stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl) 1,2; Starsze niż 15 lat = Maksymalne stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl) 1,5
• Elektrolity:
• Sód: ≥ 130 i ≤ 145 mmol/l
• Potas: 3,4- 4,8 mmol/L
• Wapń: ≥ 7 mg/dl
• Magnez: ≥ 0,7 mmol/L
• Odżywianie:
• Albumina ≥ 3 g/dl
• Sercowy:
• Skorygowany odstęp QT (QTc).
• Pacjentkom w wieku rozrodczym nie wolno być w ciąży ani karmić piersią. Pacjentki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu. Wpływ wemurafenibu na rozwijający się płód ludzki jest nieznany. Z tego powodu kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji: (hormonalna lub mechaniczna metoda antykoncepcji; abstynencja) przed rozpoczęciem badania i przez cały czas trwania badania oraz przez cztery tygodnie po podaniu wemurafenibu ustaje. Kobiety muszą powstrzymać się od oddawania komórek jajowych w tym samym okresie. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego. Mężczyźni leczeni lub włączeni do tego protokołu muszą również wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed badaniem, przez cały czas udziału w badaniu i 4 tygodnie po zakończeniu podawania badanego leku.
• Wszystkie zmiany skórne podejrzane o rogowiaka kolczystokomórkowego/raka kolczystokomórkowego skóry (cSCC) stwierdzone podczas wyjściowej wizyty dermatologicznej musiały zostać usunięte.
• Należy uzyskać podpisaną świadomą zgodę zgodnie z wytycznymi instytucji.

Szczegółowe kryteria włączenia do kohorty przedoperacyjnej:

• Do kohorty przedoperacyjnej kwalifikowani będą pacjenci w wieku poniżej 25 lat. Pacjenci w wieku od 18 do 25 lat będą leczeni zatwierdzoną przez FDA dawką dla dorosłych wynoszącą 960 mg dwa razy na dobę i mogą zostać natychmiast włączeni do badania. Pacjenci w wieku poniżej 18 lat będą zapisani i leczeni w pediatrycznym ośrodku MTD po zdefiniowaniu go w kohorcie bezpieczeństwa.
• Pacjenci operowani muszą mieć guz, który należy usunąć/zmniejszyć objętość i który jest dostępny dla neurochirurga. Konieczność operacji musi być taka, aby pacjent mógł przyjmować lek przez 10 dni przed operacją.

Szczegółowe kryteria włączenia do kohorty rozszerzonej:

• Kohorta ekspansji zostanie otwarta, jeśli poziomy leku tkankowego w kohorcie przedoperacyjnej spełniają kryteria (stężenie leku w tkance guza jest większe niż 50 nM). Pacjenci w wieku poniżej 25 lat będą kwalifikować się do kohorty rozszerzającej. Pacjenci w wieku od 18 do 25 lat będą przyjmować dawkę dla dorosłych wynoszącą 960 mg dwa razy na dobę. Pacjenci w wieku poniżej 18 lat otrzymają MTD określone w kohorcie bezpieczeństwa.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci z jakąkolwiek klinicznie istotną niepowiązaną chorobą ogólnoustrojową (poważne infekcje lub istotna dysfunkcja serca, płuc, wątroby lub innych narządów), która prawdopodobnie będzie zakłócać procedury badania lub wyniki.
• Wszyscy pacjenci ze znanym klinicznym rozpoznaniem nerwiakowłókniakowatości typu 1 są wykluczeni.
• Pacjenci otrzymujący jakąkolwiek inną terapię przeciwnowotworową lub eksperymentalną terapię lekową.
• Pacjenci z niekontrolowanymi napadami nie kwalifikują się do badania.
• Wcześniejsze stosowanie inhibitorów BRAF, takich jak wemurafenib, GSK2118436 lub sorafenib.
• Pacjenci z odstępem QTc >450 ms lub innymi czynnikami zwiększającymi ryzyko wydłużenia odstępu QT lub zdarzeniami arytmii (np. niewydolność serca, hipokaliemia, zespół wydłużonego odstępu QT w wywiadzie rodzinnym), w tym niewydolność serca spełniająca wymagania klasy III wg NYHA (New York Heart Association) i Definicje IV są wykluczone.
• Wymagane jednoczesne stosowanie leku, który może wydłużyć odstęp QT. Pełną listę leków, które mogą powodować wydłużenie odstępu QTc, można znaleźć na stronie http://www.azcert.org/medical-pros/drug-lists/browse-drug-list.cfm?alpha=A
• Pacjenci z niemożnością powrotu na wizyty kontrolne lub uzyskania badań kontrolnych wymaganych do oceny toksyczności terapii.
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do wemurafenibu.
• Ujemny wynik testu przesiewowego BRAFV600E wykonanego w UCSF.