Vemurafenib visszatérő/refrakter BRAF Gene V600E (BRAFV600E) mutáns gliómában szenvedő gyermekeknél

Bevételi kritériumok:

• A szövettanilag megerősített gliómával (WHO I-IV. fokozat) rendelkező betegek jogosultak. A betegek daganatainak pozitívnak kell lenniük a BRAFV600E mutációra a San Francisco-i Kaliforniai Egyetem (UCSF) Molekuláris Patológia központi laboratóriumában. Ha a mutációt nem lehet megerősíteni egy korábbi teszttel, és nem áll rendelkezésre archív tumor a BRAFV600E mutáció jelenlétének megerősítésére, a betegeknek tumorbiopsziát kell végezniük, hogy tumormintát vegyenek a mutáció megerősítéséhez.
• A betegnek 18 évesnél fiatalabbnak kell lennie a biztonsági vizsgálatra való regisztrációkor. A 0. fázis és a hatékonysági kohorsz esetében a betegek életkora 25 évnél fiatalabb.
• A neurológiai rendellenességben szenvedő betegeknek stabilnak kell lenniük a regisztráció előtt legalább 1 hétig.
• A betegeknek képesnek kell lenniük a tabletták lenyelésére (vagy az almaszószra, ha a biológiai hozzáférhetőség egy része „összetörte” a hat betegcsoportot).
• A betegnek mágneses rezonancia (MR) képalkotást kell végeznie az első gyógyszeradagolást követő két héten belül.
• Karnofsky Performance Scale (KPS 16 éves kor felett) vagy Lansky Performance Score (LPS ≤ 16 éves kor esetén) ≥ 60 a regisztrációt megelőző két héten belül értékelve.
• A betegnek legalább egy korábbi terápián sikertelennek kell lennie a műtéten kívül – sugár- vagy kemoterápia (akár citotoxikus, akár biológiai szer) – a vizsgálati regisztráció előtt. A betegeknek teljesen fel kell gyógyulniuk minden korábbi kemoterápia, immunterápia vagy sugárterápia akut toxikus hatásaiból, mielőtt ebbe a vizsgálatba bekapcsolnának.
• Mieloszupresszív kemoterápia: A betegeknek legalább három héttel a vizsgálati regisztráció előtt, vagy legalább hat héttel, ha nitrozoureát kaptak, meg kell kapniuk az ismert mieloszuppresszív rákellenes kemoterápiát.
• Biológiai ágens: A betegnek fel kell gyógyulnia minden, a szerrel potenciálisan összefüggő toxicitásból, és legalább 7 nappal a vizsgálat regisztrációja előtt megkapta a biológiai ágens utolsó adagját.
• Azon szerek esetében, amelyeknél ismert nemkívánatos események a beadást követő 7 napon túl léptek fel, ezt az időszakot meg kell hosszabbítani azon az időn túl, amely alatt nemkívánatos események előfordulása ismert. Ennek az intervallumnak az időtartamát meg kell beszélni a tanszékvezetővel.
• Azoknál a biológiai anyagoknál, amelyek felezési ideje hosszabb, az utolsó kezelés óta eltelt megfelelő időtartamot a regisztráció előtt meg kell beszélni a vizsgálatvezetővel.
• Monoklonális antitest-kezelés: Legalább három felezési időnek el kell telnie a regisztráció előtt. Az ilyen betegeket a regisztráció előtt meg kell beszélni a vizsgálati elnökkel.
• Sugárzás: A betegeknek rendelkezniük kell:
• Az elsődleges daganat helyi besugárzásának utolsó része ≥12 héttel a regisztráció előtt volt; Felhívjuk a nyomozók figyelmét, hogy vizsgálják felül a potenciálisan támogatható eseteket, hogy elkerüljék a pszeudo-progresszióval való összetévesztést.
• Az utolsó craniospinalis besugárzás vagy a teljes test besugárzása több mint 12 héttel a regisztráció előtt történt
• Csontvelő-transzplantáció: A páciensnek:
• ≥ 6 hónappal a regisztrációt megelőző allogén csontvelő-transzplantáció óta
• ≥ 3 hónap az autológ csontvelő/őssejt regisztráció előtt
• Kortikoszteroidok: A dexametazont kapó betegeknek a regisztráció előtt legalább 1 hétig stabil vagy csökkenő dózisban kell lenniük.
• Növekedési faktorok: A regisztráció előtt legalább 1 hétig (filgrasztim, sargramostim, eritropoetin) és legalább 2 hétig távolítsa el az összes telepképző növekedési faktort a regisztráció előtt, és legalább 2 hétig hosszú hatású készítmények esetén.
• Szervfunkció: Dokumentálva a regisztrációt követő 14 napon belül és a kezelés megkezdését követő 7 napon belül.
• A csontvelő megfelelő működése:
• Abszolút neutrofilszám ≥ 1000/μl (nem támogatott)
• Vérlemezkék ≥ 75 000/μl (nem támogatott)
• Hemoglobin ≥ 8 g/dl (támogatható)
• Megfelelő májfunkció:
• Összes bilirubin < 1,5-szerese a normál életkor felső határának
• szérum glutamát-piruvát-transzamináz (SGPT)/szérum glutamát-oxálacetát-transzamináz (SGOT) (ALT/AST) ≤ 2,5-szerese a normál életkori felső határértéknek
• Megfelelő veseműködés:
• Kreatinin clearance vagy radioizotóp glomeruláris filtrációs ráta (GFR) ≥ 70 ml/perc/1,73 m2 vagy szérum kreatinin az életkor alapján, az alábbiak szerint: 5 évesnél fiatalabb vagy egyenlő: 0,8 maximális szérum kreatinin (mg/dl); 5 évnél idősebb, de 10 éves vagy fiatalabb = Maximális szérum kreatinin (mg/dl) 1,0; 10 évnél idősebb, de 15 éves vagy fiatalabb = maximális szérum kreatinin (mg/dl) 1,2; 15 évesnél idősebb = Maximális szérum kreatinin (mg/dl) 1,5
• Elektrolitok:
• Nátrium: ≥ 130 és ≤ 145 mmol/L
• Kálium: 3,4-4,8 mmol/L
• Kalcium: ≥ 7 mg/dl
• Magnézium: ≥ 0,7 mmol/L
• Táplálás:
• Albumin ≥ 3 g/dl
• Szív:
• Korrigált QT (QTc) intervallum
• Fogamzóképes korú nőbetegek nem lehetnek terhesek vagy szoptathatnak. A fogamzóképes korú nőbetegeknek negatív szérum- vagy vizelet terhességi teszttel kell rendelkezniük. A vemurafenibnek a fejlődő emberi magzatra gyakorolt ​​hatása nem ismert. Emiatt a fogamzóképes korú nőknek és férfiaknak meg kell állapodniuk a megfelelő fogamzásgátlás alkalmazásában: (hormonális vagy barrier fogamzásgátlási módszer; absztinencia) a vizsgálatba való belépés előtt és a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt, valamint a vemurafenib adagolása után négy hétig megszűnik. Ugyanebben az időszakban a nőknek tartózkodniuk kell a petesejt adományozásától. Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát. Az ebben a protokollban kezelt vagy beiratkozott férfiaknak bele kell egyezniük abba is, hogy megfelelő fogamzásgátlást alkalmaznak a vizsgálat előtt, a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt és 4 héttel a vizsgálati gyógyszer beadása után.
• Minden keratoakantómára/kután laphámsejtes karcinómára (cSCC) gyanús bőrelváltozást, amelyet a kiindulási bőrgyógyászati ​​vizit során találtak, ki kell vágni.
• Az intézményi irányelvek szerint aláírt, tájékozott hozzájárulást kell beszerezni.

Speciális felvételi kritériumok a műtét előtti csoporthoz:

• A 25 év alatti betegek jogosultak a műtét előtti csoportba. A 18-25 év közötti betegeket a felnőtt FDA által jóváhagyott napi kétszeri 960 mg-os adaggal kezelik, és azonnal beiratkozhatnak. A 18 évnél fiatalabb betegeket a Biztonsági kohorszban meghatározott gyermekgyógyászati ​​MTD felvétele után kezelik.
• A sebészi betegeknek olyan daganattal kell rendelkezniük, amelyet el kell távolítani/ki kell szedni, és amely elérhető az idegsebész számára. A műtét szükségességének olyannak kell lennie, hogy a beteg a műtét előtt 10 napig szedhesse a gyógyszert.

A bővítési kohorsz konkrét felvételi feltételei:

• Az expanziós kohorsz akkor lesz nyitva, ha a szöveti gyógyszerszintek a műtét előtti kohorszban megfelelnek a kritériumoknak (a tumorszövet gyógyszerkoncentrációja meghaladja az 50 nM-t). A 25 év alatti betegek jogosultak a bővítési kohorszra. A 18 és 25 év közötti betegek napi kétszer 960 mg-os felnőtt adagot kapnak. A 18 évnél fiatalabb betegek a biztonsági kohorszban meghatározott MTD-t veszik igénybe.

Kizárási kritériumok:

• Bármilyen klinikailag jelentős, nem összefüggő szisztémás betegségben (súlyos fertőzésben vagy jelentős szív-, tüdő-, máj- vagy egyéb szervi diszfunkcióban) szenvedő betegek, amelyek valószínűleg megzavarják a vizsgálati eljárásokat vagy eredményeket.
• Az 1-es típusú neurofibromatózis ismert klinikai diagnózisával rendelkező összes beteget kizárják.
• Bármilyen más rákellenes vagy vizsgált gyógyszeres kezelésben részesülő betegek.
• A kontrollálatlan rohamokban szenvedő betegek nem vehetnek részt a vizsgálatban.
• Korábbi BRAF-inhibitor-használat, például vemurafenib, GSK2118436 vagy sorafenib.
• Betegek, akiknél a QTc-intervallum >450 msec, vagy olyan egyéb tényezők, amelyek növelik a QT-megnyúlás vagy az aritmiás események kockázatát (pl. szívelégtelenség, hipokalémia, a családban előfordult hosszú QT-szakasz szindróma), beleértve a New York Heart Association (NYHA) III. osztályának megfelelő szívelégtelenséget. IV definíciók kizárva.
• Olyan gyógyszer egyidejű alkalmazása szükséges, amely meghosszabbíthatja a QT-intervallumot. A QTc-megnyúlást okozható szerek átfogó listája a következő címen található: http://www.azcert.org/medical-pros/drug-lists/browse-drug-list.cfm?alpha=A
• Olyan betegek, akik nem tudnak visszatérni utóellenőrzésre vagy a terápia toxicitásának értékeléséhez szükséges nyomon követési vizsgálatok elvégzésére.
• A vemurafenibhez hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók története.
• Az UCSF-en végzett BRAFV600E szűrővizsgálat negatív eredménye.